Science 子刊背靠背！首次证实缺铁是一把「双刃剑」

众所周知，铁是人体的必需微量元素，大部分被包含在血红蛋白中，由红细胞通过氧气运输。作为血红素不可或缺的组成部分，铁必须要足量供应，以确保血红蛋白合成以预防贫血。目前，缺铁性贫血非常普遍，这通常是由于膳食铁摄入量不足或炎症抑制了铁进入血浆。此外，红细胞生成失败或铁稳态基因突变导致的铁超载也是有害的，这会影响肝脏和心脏等器官，并促进感染。

虽然铁对红细胞形成的重要性已得到充分研究，但这种金属元素在血细胞生物学其他方面的作用才刚刚开始被认识。

2022 年 10 月 5 日，发表在《Science Advances》上的一项新研究中，来自德国癌症研究中心的研究团队首次证实，维持细胞铁的生物利用度对于骨髓中粒细胞的发育和分化至关重要。该研究在铁代谢和先天免疫系统之间建立了以前未被认识到的重要联系。

铁稳态是我们健康的必要前提。在细胞水平上，铁稳态通过铁调节蛋白 1（IRP1）和 IRP2 与铁反应元件（IRE）的相互作用来协调。当细胞缺铁时，IRP1 和 IRP2 会加速产生各种铁转运蛋白以将铁带入细胞。同时，IRP1 和 IRP2 也要确保同样危险的铁超载不会发生。因此，IRP1 与 IRP2 对生存至关重要。

在胚胎发育过程中，缺乏这两种调节蛋白的小鼠胚胎会在子宫内死亡；但当 IRP1 和 IRP2 在成年动物中失活时会发生什么呢？

在这项新研究中，研究人员用低剂量的他莫昔芬治疗成年转基因小鼠，导致小鼠的 IRP1 和 IRP2 被严重破坏。10 天后，小鼠虽然表现出正常的活动模式，体重也没有发生变化；但正如预期那样，它们的红细胞的大小和数量会明显减少到最低水平，血红蛋白水平也很低。

然而出乎意料的是，研究人员观察到，小鼠的白细胞也在急剧减少。进一步检查显示，骨髓中性粒细胞减少了 60%。众所周知，中性粒细胞是最丰富的粒细胞类型，占人体所有白细胞的三分之二，是宿主抵抗入侵病原体的第一道防线，这些结果表明，除了在红细胞生成中的关键作用外，IRP1/2 对于在成年期维持骨髓细胞的生理水平也是必不可少的。

随后，研究人员检查了中性粒细胞的分化发现，这些粒细胞的减少不是由于大量死亡引起的，而是造血系统中的发育障碍造成的，即骨髓中的前体细胞不再发育成成熟的中性粒细胞，因为这种分化过程是铁依赖性的。其他类型的白细胞，如单核细胞，不受 IRP 依赖性发育障碍的影响。

由于中性粒细胞这种强烈的铁依赖性在以前是未知的，因此它可能会影响对细菌病原体的免疫防御。在细菌感染中，缺铁是机体的防御策略之一，因为许多病原体都依赖铁。为了减缓它们的繁殖速度，机体通常会将铁储存在某些细胞中，以使病原体难以获得这种宝贵的资源。

总之，该研究强调了铁代谢影响造血的多个方面并在塑造先天免疫中发挥了重要作用。调节蛋白介导的铁稳态对于骨髓中的中性粒细胞发育至关重要。这可能与感染或炎症引起的低铁血症有关。

此外，同一期《Science Advances》上发表的一篇背靠背研究中，来自牛津大学与德国癌症研究中心的研究团队同样证实，血清中缺乏铁（通常发生在感染中）会导致小鼠中性粒细胞减少，并限制了这些免疫细胞对抗细菌的能力。

因此，缺铁会调节先天免疫系统，从而抑制了中性粒细胞的成熟及其防御能力。这些发现表明，铁是一把双刃剑，一方面，机体因铁阻止了细菌的传播；另一方面，先天免疫第一道防线的功能也会因缺铁受到影响。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq4469

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq5384

转自：“丁香学术”微信公众号

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