Pharmacol Ther：短链脂肪酸受体和肠道菌群作为代谢、免疫和神经系统疾病的治疗靶点

背景

越来越多的证据表明，肠道菌群在维持健康方面发挥着重要作用。肠道菌群的组成和功能变化 (生态失调)与多种疾病有关，如肥胖、2型糖尿病糖尿病 (T2DM)和炎症性肠病。因此，从分子水平理解肠道菌群如何影响生理学对于药物开发非常重要。

简介

2022年8月31日，来自日本京都大学的Takako Ikeda及其团队在Pharmacol Ther (IF: 10.557)发表了名为Short-chain fatty acid receptors and gut microbiota as therapeutic targets in metabolic, immune, and neurological diseases的研究[1]。

研究要点

生态失调与多种疾病有关。肠道菌群的组成和多样性通过产生生物活性代谢产物影响宿主生理。短链脂肪酸是微生物发酵膳食纤维产生的主要代谢产物。它们在维持代谢、神经和免疫系统方面发挥着至关重要的作用。短链脂肪酸不仅是宿主的能量来源，也是G蛋白偶联受体信号分子和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的来源。特别是，游离脂肪酸受体2和3 (GPR43/41)的发现和去孤儿化揭示了短链脂肪酸调控生理过程的分子机制。短链脂肪酸受体可以感知营养状态并传递信号以维持细胞稳态。代谢异常会影响短链脂肪酸的产生并损害信号传导，从而导致细胞功能障碍。我们回顾了目前对短链脂肪酸介导的生理过程调控的理解，并讨论了短链脂肪酸及其受体的分子药理学。我们还讨论了益生元和益生菌在疾病治疗中的应用进展。

主要结果

短链脂肪酸 (SCFAs)的新陈代谢

每天肠道会产生大约500-600mmol的SCFAs，具体取决于饮食、微生物组成和肠道转运时间。它们的浓度从近端结肠的70-140mM到远端结肠的20-70mM不等。生产后，SCFAs通过氢/钠依赖性单羧酸转运蛋白被结肠细胞吸收。因此，吸收取决于转运蛋白的数量和SCFAs的转运蛋白亲和力。醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐通常以大约60∶20∶20的摩尔比存在于结肠和粪便中。不同性别和不同年龄的血清SCFA水平相似。一旦被吸收，SCFAs主要在结肠上皮和肝脏中代谢。丁酸盐是结肠上皮细胞的首选能源，其中70-90%的丁酸盐被代谢。因此，只有少量的丁酸盐进入血液。丙酸盐被转运到肝脏，在那里作为肝脏糖异生的底物。然而，丙酸盐对肝脏糖异生的相反作用也有报道。其对肝脏糖异生的抑制作用被认为是由代谢中间产物介导的，如抑制丙酮酸羧化酶的甲基丙二酰辅酶A和琥珀酰辅酶A。醋酸盐很容易被门静脉吸收。因此，较少的醋酸盐在结肠中代谢。醋酸盐进入外周循环，并在脂肪细胞中乙酰辅酶A合酶存在的情况下用作脂肪酸合成的底物 (图1)。

SCFAs通过GPCRs诱导细胞内信号转导

越来越多的证据表明，SCFAs不仅可以作为能源，还可以作为孤儿GPC RS (FFARs)的天然配体。迄今为止，已对约350种不同类型的无气味GPCRs进行了表征，超过三分之一的获批药物通过调控GPCR信号通路发挥作用。GPR43和GPR41 (随后分别更名为FFAR2和FFAR3)最初被鉴定为SCFA活化的GPCRs。最近，又有3个GPCRs，即GPR109A、Olfr78和Olfr558被鉴定为SCFAs的受体，并对其配体和生理作用进行了研究 (图3)。随着这些受体的发现，阐明了SCFAs在各种生物过程中作用的分子机制。

GPR41选择性变构激动剂4-(呋喃-2-基)-2-甲基-5-氧代-N-(o-甲苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-甲酰胺 (AR420626)是由艾瑞纳制药股份有限公司开发的，AR420626和丙酸酯可通过结肠隐窝培养物刺激GLP-1分泌。GPR41在周围神经系统中表达。其激活可抑制肌间神经元烟碱样乙酰胆碱受体介导的神经活动。用血清素治疗大鼠会导致粪便排出量增加，而用AR420626预处理会抑制血清素减少的粪便排出量。AR420626同时作为GPR41的正、负调节器。因此，AR420626需要进一步开发和表征。本综述中包含的配体如图 4 所示。

结论及展望

最近的研究表明，各种疾病，如T2DM病、过敏性炎症和结肠炎，都与饮食和肠道微生物群组成有关。肠道微生物群影响宿主生理学的一个机制是将膳食纤维发酵为SCFAs。已经证实，SCFAs不仅是宿主的能量来源，也是GPCR信号分子，尽管对SCFAs触发的信号通路仍缺乏详细的了解。GPCRs通过类似通路 (涉及细胞内Ca2+、cAMP或细胞外信号调节激酶1/2磷酸化)实现重叠功能。在一些组织中观察到了类似的GPCRs表达模式和分子功能，这意味着GPCRs的特征存在冗余。通过冗余维持GPCRs的激活水平可能代表了稳态的最佳微调。

β-羟基丁酸盐在禁食期间选择性地与GPCRs结合，表明GPCRs可以通过将配体从SCFA体转换为酮体来感知营养状态。因此，GPCRs通过感知营养状态在维持细胞稳态中发挥关键作用。尽管GPCRs的一些生理功能尚不清楚，但了解每种GPCR的相对贡献可能有助于深入了解通过饮食维持体内平衡的机制。因此，药理学调控代表了一个宝贵的治疗目标。由于肠道微生物群直接影响宿主健康，因此发现肠道微生物代谢产物的GPCRs可能有助于我们更好地了解肠道微生物群对人类健康的影响。更好地了解包括益生元和益生菌在内的肠道微生物群与人类健康之间的关系可能会产生有效的治疗干预措施。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S016372582200167X?via%3Dihub

转自：“医学科研小坑”微信公众号

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