Mol Cell | 北京大学朱卫国/杨洋等发现非酒精性脂肪性肝病的潜在治疗靶点

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特征是肝脏脂质过度积聚，可发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。组蛋白去乙酰化酶SIRT6 (SIRT6)通过调节代谢相关基因表达来调节NAFLD，但SIRT6在NAFLD发展中的染色体外作用仍不清楚。

2022年10月7日，北京大学朱卫国、杨洋及深圳大学田媛共同通讯在Molecular Cell (IF=19)在线发表题为“Cytoplasmic SIRT6-mediated ACSL5 deacetylation impedes nonalcoholic fatty liver disease by facilitating hepatic fatty acid oxidation”的研究论文，该研究表明细胞质SIRT6介导的ACSL5去乙酰化通过促进肝脂肪酸氧化阻碍非酒精性脂肪肝疾病。

该研究检查了SIRT6是否对细胞质中的NAFLD起作用。发现SIRT6结合饱和脂肪酸，特别是棕榈酸。这种结合导致它的核输出，在那里它脱乙酰长链酰基辅酶A合成酶5 (ACSL5)，从而促进脂肪酸氧化。高脂饮食诱导的NAFLD可被ACSL5肝脏过表达抑制，但其耗竭会加剧。作为证据，在Sirt6肝脏特异性敲除小鼠中，过表达去乙酰化ACSL5模拟了减弱的NAFLD。此外，来自患者和饮食喂养小鼠的NASH-肝组织均显示出明显的细胞质SIRT6水平降低和ACSL5乙酰化增加。SIRT6/ACSL5信号通路在NAFLD的进展中具有关键作用，可能是一种治疗干预途径。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病之一。非酒精性脂肪肝包括从单纯性脂肪变性(SS)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等一系列疾病，可导致肝细胞癌和严重的肝外共病，包括心血管疾病。尽管一些药物正在进行临床试验，可能是有前途的NAFLD治疗策略，但目前没有有效的药物来治疗或预防这种情况。

NAFLD的特征是异位肝脂质积累，主要是由于脂肪酸(FA)摄取或新生脂肪生成的脂质有效性与通过脂肪酸氧化(FAO)或极低密度脂蛋白(VLDLs)分泌的脂质处理之间的不平衡。肝脏游离FA (FFA)水平升高，特别是饱和FAs (SFAs)，可诱导脂肪毒性并促进发病。然而，FFAs促进脂肪毒性的分子机制还不完全清楚。

激活脂肪酸，即将脂肪酸转化为脂肪酰辅酶A酯，在哺乳动物脂肪酸代谢中是必不可少的。人类基因组包含五种长链酰基辅酶A合成酶(Acsl1, 3-6)，可将长链FAs (LCFAs)转化为酰基辅酶A。ACSL5有效利用多种SFAs，特别是棕榈酸(PA, C16:0)和C16-C18不饱和FAs (USFAs)，促进复杂脂质生物合成和FAO。这些发现表明ACSL5在FA代谢中起着关键作用，可能参与了NAFLD的发病机制。

Sirtuin 6（SIRT6）是一种组蛋白去乙酰酶（HDAC），主要在染色质依赖性细胞中维持脂质稳态。肝脏特异性Sirt6敲除小鼠表现出自发的脂肪肝发展，并加剧了高脂肪饮食(HFD)和高果糖饮食诱导的NASH，人类和小鼠脂肪性肝脏均显示SIRT6水平降低。SIRT6转录抑制FFA和甘油三酯(TG)的合成，促进FAO，调节心磷脂(CL)的新生生物合成，维持低LDL-胆固醇水平，并抑制糖异生。

然而，有证据表明SIRT6也存在于细胞质中，包括内质网(ER)、应激颗粒和自噬体。还发现SIRT6在体外脱乙酰酶活性较弱，并且它优先水解长链脂肪酰基。有趣的是，FFAs与长链脂肪酰化底物竞争结合SIRT6，并显著刺激其去乙酰化酶活性。考虑到这一点，FFAs可能被认为是SIRT6的内源性激活剂。为此，该研究检查了SIRT6是否与特定的FFAs结合，以及染色体外SIRT6如何调节FA代谢并参与NAFLD的发病机制。

在这项研究中，作者发现ACSL5被细胞质SIRT6去乙酰化，并在HFD诱导的NAFLD模型中减轻肝脏脂肪变性。从机制上讲，该研究发现SIRT6结合PA易位到细胞质，从而通过增强ACSL5活性促进FAO。总之，这些发现揭示了在NAFLD进展过程中FA的稳态是如何通过细胞质SIRT6/ACSL5信号调节的，这可能是预防和治疗NAFLD的一个有前途的靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00907-8

转自：“iNature”微信公众号

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