Science Advances | 再取进展！四川大学沈英/杨镒魟等发现中心体蛋白在男性生育能力中起重要作用

中心体蛋白功能障碍可引起纤毛病。然而，中心体蛋白在男性不育症中的作用仍不明确。

2022年10月7日，四川大学沈英、杨镒魟、汪燕及北京师范大学陈苏仁共同通讯在Science Advances (IF=15)在线发表题为“Loss-of-function mutations in CEP78 cause male infertility in humans and mice”的研究论文，该研究表明CEP78的功能缺失突变会导致人类和小鼠的雄性不育。该研究在精子数量和活力严重下降的男性不育患者中发现了CEP78的致病性剪接突变，以及典型的精子鞭毛表型的多重形态异常。作者进一步创造了Cep78敲除小鼠，显示出极低的精子数量，完全异常的精子形态和几乎为零的精子活力。胞浆内精子注射治疗无法挽救患者和敲除小鼠的不孕症。

机制上，CEP78可能调节USP16的表达，USP16通过泛素化途径进一步稳定Tektin水平。Cep78敲除小鼠的视网膜和耳蜗外毛细胞也出现损伤。总之，该研究发现非功能性CEP78 是导致男性不育的一个不可或缺的因素，并揭示了该基因在调节小鼠视网膜和外毛细胞功能方面的作用。

另外，2022年3月16日，四川大学沈英、杨镒魟、蒋小辉及复旦大学张锋共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“CEP128 is involved in spermatogenesis in humans and mice”的研究论文，该研究在两个不育男性中发现了CEP128的一个纯合子错义变体(c.665 G > a [p.R222Q])。值得注意的是，携带同源CEP128R222Q变体的雄性纯合子敲入小鼠在精子形态、数量和活力方面出现异常。此外，Cep128敲除小鼠表现出与精子质量中断相关的雄性不育。从机制上讲，CEP128通过在精子形成过程中调节基因表达和/或TGF-β/ BMP信号成员的磷酸化参与雄性生殖。总之，该研究发现揭示了CEP128在男性生育能力中的重要作用，并为中心体蛋白在生殖生物学中的功能提供了重要的见解。

世界卫生组织认为不孕症是一个全球健康问题，不孕症的负面影响影响了发达国家和发展中国家。男性不孕症影响了约20%至70%面临不孕症的夫妇，主要原因是精子数量减少(无精子症或少精子症)、精子活力减弱(弱精子症)或精子形态异常比例增加(畸形精子症)。导致男性不育的因素包括泌尿生殖系统感染、免疫或激素异常以及遗传疾病。尽管男性不育是多因素的，但它有着强大的遗传基础，至今仍未完全阐明。

中心体是一种亚细胞细胞器，由两个中心粒组成，嵌在中心粒周围的物质，存在于大多数真核细胞中，在各种细胞过程中起着关键作用，包括细胞分裂，运动和纤毛形成。中心体在生殖生物学中是必不可少的。首先，在精子发生过程中，中心体需要形成完整的精子结构，包括精子鞭毛和头尾耦合器。第二，在受精过程中，中心体形成主要的微管组织中心，有助于雄性和雌性原核的运动和融合;在完成复制和分裂后，精子中心体组织双极阵列，形成卵裂所需的有丝分裂纺锤体。中心体的分子组成复杂，由数百种被称为中心体蛋白的蛋白质组成。因此，中心体蛋白功能的缺陷被推测与男性不育有关，但相关研究结果有限。

135 kDa中心体蛋白(CEP135)和CEP112功能缺失变异分别导致了人类精子鞭毛(MMAF)和头端精子表型的多重形态异常，而Cep55、精子发生相关的6 (Spata6)、Cep131、Cep164、centrin 1 (Cetn1)和精子发生和中心粒相关的1样(Spatc1l)被认为与小鼠不育有关。到目前为止，只有睾丸特异性10 (TSGA10)和CEP128的中心体蛋白被证明与人类和小鼠的雄性不育有关。

CEP78是一种中心粒壁蛋白，定位于成熟的中心粒，参与调节中心体复制。CEP78一般在纤毛生物中表达，这表明CEP78可能参与一些生物纤毛的生物发生和/或功能。在人类中CEP78双等位基因失活变异与常染色体隐性锥杆营养不良伴听力损失(CRDHL)综合征有关。然而，CEP78在男性生殖中的生物学功能仍然很不明确。

在本研究中，通过全外显子组测序(WES)，在一个不育家庭中发现了先前未报道的CEP78 纯合剪接突变c.1069+1G>A。患者表现出一种特征性MMAF表型，包括卷曲、弯曲、不规则、短或/和鞭毛缺失以及精子鞭毛超微结构缺陷。该研究进一步生成了Cep78敲除(KO)小鼠，Cep78 KO雄性小鼠的表型与患者的不育表型相似，在精子数量、形态和活力方面表现出明显的缺陷。

在功能上，该研究发现CEP78促进去泛素化酶泛素特异性肽酶16 (USP16)的表达，该酶通过泛素化途径稳定Tektin的表达。除了不育表型，作者在Cep78 KO小鼠中观察到视网膜和耳蜗外毛细胞(OHCs)的功能缺陷，因为Cep78突变已被认为是导致人类CRDHL综合征的原因。总之，该研究阐明了CEP78 是人类和小鼠男性不育的致病基因，为中心体蛋白在生殖生物学中的作用提供了未被探索的见解。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn0968

转自：“iNature”微信公众号

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