Cell Res | 加州大学任兵/西湖大学张延晓揭示了小鼠大脑兴奋性神经元异染色质结构域的年龄相关性衰退

异染色质的丢失被认为是哺乳动物过早衰老和与年龄相关的器官功能下降的原因；然而，受这种表观遗传变化影响的具体细胞类型和基因位点尚不清楚。

2022年10月7日，加州大学圣地亚哥分校任兵、西湖大学张延晓及加州大学欧文分校Xu Xiangmin 共同通讯在Cell Research（IF=46）在线发表题为“Single-cell epigenome analysis reveals age-associated decay of heterochromatin domains in excitatory neurons in the mouse brain”研究论文，该研究通过单细胞表观基因组分析揭示了小鼠大脑兴奋性神经元异染色质结构域的年龄相关性衰退。为了解决这一知识差距，该研究从年轻、中年和老年小鼠的大脑、心脏、骨骼肌和骨髓中探索了单细胞分辨率下染色质可及性，并评估了32种主要细胞类型中353,126个候选顺式调控元素(cCREs)的年龄相关变化。

出乎意料的是，该研究在老年小鼠兴奋性神经元中检测到特定异染色质域内染色质可达性增加。这些基因组位点上染色质可及性的增加伴随着细胞类型特异性异染色质的丢失和LINE1元素的激活。免疫染色进一步证实异染色质标记H3K9me3在兴奋性神经元中丢失，而在抑制性神经元或胶质细胞中不丢失。总之，该研究结果揭示了老年小鼠染色质景观的细胞类型特异性变化，并阐明了哺乳动物衰老过程中异染色质丢失的范围。

衰老是心血管疾病、癌症、神经退行性疾病、II型糖尿病和其他各种常见疾病的主要风险因素。在分子和细胞水平上了解衰老过程对于开发延缓或预防这些迟发性年龄相关疾病的方法是必要的。最近的研究发现了衰老的分子特征，包括基因组不稳定、端粒磨损、蛋白质平衡丧失、线粒体功能障碍和表观遗传改变。特别是，表观基因组的渐进式变化，如组蛋白的丢失、组蛋白修饰模式的改变、DNA甲基化和非编码RNA的表达，发生在衰老过程中。

最引人注目的是，组织中数百个CpG位点的甲基化水平可以预测人类、狗和老鼠的生物年龄。此外，对模型生物的功能研究已经将各种表观遗传修饰物与寿命联系起来，特别是组蛋白3赖氨酸4三甲基化(H3K4me3)、H3K27me3和组蛋白乙酰化。这些研究提出了表观遗传机制可能有助于不同生物的衰老的可能性。

真核细胞中的染色体通常分为转录活性的常染色质区和转录抑制的异染色质区。异染色质间室与组蛋白H3 (H3K9me2和H3K9me3)上赖氨酸9的超甲基化有关，通常位于核外周，与核层相关。在一个衰老模型中，异染色质结构域的侵蚀被认为会导致包含在这些结构域内的内源性逆转录转座子的去抑制，导致免疫反应失调和器官功能下降。在自然衰老过程中，作者观察到C. elegans果蝇、小鼠和人类的异染色质缺失。此外，异染色质丢失也被报道在过早衰老模型和细胞衰老。然而，在哺乳动物衰老过程中受异染色质丢失影响的细胞类型和基因仍有待研究。

在表型上，衰老的速率和程度因细胞类型和组织环境的不同而有很大差异。因此，在体积水平上的分子表征不可避免地难以捕捉到衰老在每种细胞类型中造成的变化的异质性。相反，需要用单细胞方法对整个生命周期中不同细胞类型的不同表观基因组进行分子表征。对衰老的哺乳动物组织进行了单细胞转录组分析研究，发现细胞组成中与年龄相关的变化、衰老细胞的积累、衰老细胞中转录噪声的增加、许多细胞类型中常见的衰老特征以及每种细胞类型特有的特征。

为了更深入地了解衰老过程中的转录调控，有必要对整个生命周期的表观基因组进行分析。在本研究中，作者使用单核转座酶可达染色质测序(snATAC-seq)，以单细胞分辨率研究小鼠额皮质、海马、心脏、骨髓和骨骼肌中染色质可达性的年龄依赖性变化。该研究在3个月、10个月和18个月大的雄性小鼠的这些组织中总共检测了227,529个细胞，确定了在衰老过程中32种主要小鼠细胞类型的染色质景观的变化。观察到77,881个候选顺式调控元件(cCREs)的年龄依赖性变化，其中大多数发现于脑细胞类型。

使用单核RNA-seq和配对标记分析了小鼠脑组织中的基因表达和异染色质标记H3K9三甲基化(H3K9me3)，配对标记是一种单细胞多组学分析，旨在分析来自同一细胞的组蛋白修饰和核转录组。出乎意料的是，该研究发现老龄小鼠兴奋性神经元中的许多异染色质域获得染色质可及性，失去H3K9三甲基化。这种变化伴随着非编码RNA转录的增加以及这些细胞中层膜B核染色的减少。总之，该研究结果阐明了哺乳动物衰老过程中异染色质丢失影响的基因组位点和细胞类型，并提示了这一表观遗传过程对兴奋性神经元的潜在影响。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00719-6

转自：“iNature”微信公众号

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