STTT(IF=38)| 山东大学彭军等团队在单细胞分辨率下破译免疫血小板减少症患者骨髓造血的转录组改变
2022/10/10 15:25:00 阅读:217 发布者:
免疫血小板减少症(ITP)是一种自身免疫性疾病,由自身免疫反应引起的巨核细胞功能障碍可导致血小板减少症,其潜在机制尚不清楚。
2022年10月7日,山东大学彭军、Wang Shuwen及中国医学科学院血液病研究所Ma Shihui共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=38)在线发表题为“Deciphering transcriptome alterations in bone marrow hematopoiesis at single-cell resolution in immune thrombocytopenia”的研究论文,该研究在单细胞分辨率下破译免疫血小板减少症患者骨髓造血的转录组改变。该研究对骨髓CD34+造血干细胞和祖细胞(HSPCs)进行了单细胞转录组分析,以确定ITP中巨核生成的缺陷。基因表达、细胞-细胞相互作用和转录调节网络在ITP的HSPCs中有所不同,特别是在免疫细胞祖细胞中。差异表达基因(DEG)分析表明ITP存在巨核生成障碍。流式细胞术证实,ITP中Lin−CD34+CD45RA− HSPCs的CD9+和HES1+细胞数量减少。液体培养结果表明,CD9+Lin−CD34+CD45RA− HSPCs有向巨核细胞分化的趋势;然而,在ITP患者中没有观察到这种趋势,产生了更多的红细胞。
从CD9+Lin−CD34+CD45RA− HSPCs中分化出的巨核细胞的百分比是健康对照(hc)中CD9−巨核细胞的3倍,而在ITP患者中,该百分比仅为HCs的1/4,与从CD9− HSPCs中分化出的巨核细胞的百分比相当。此外,当与来自ITP患者的pre-B细胞共培养时,CD9+Lin−CD34+CD45RA− HSPCs向巨核细胞谱系的分化受损。进一步分析发现,巨核细胞祖细胞(MkP)可分为7个亚群,具有不同的基因表达模式和功能。ITP相关的DEGs是MkP亚型特异性的,大多数DEGs集中在亚簇中,具有免疫调节和血小板生成的双重功能。总之,该研究全面剖析了造血缺陷,为ITP的发病机制提供了新的见解。
免疫血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性疾病,其特征是血小板计数减少和出血风险增加。其发病机制已被广泛研究,免疫介导的血小板破坏增加和血小板生成减少是公认的机制。血小板产生是一个复杂的生物学过程,包括造血干细胞向巨核细胞谱系的转变、巨核细胞的成熟和血小板的释放。
在此之前,作者的团队和其他人已经证明了抗血小板自身抗体、骨髓(BM) CD8+ T细胞、BM血浆和巨核细胞中的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体损害ITP中的巨核生成。最近的研究报道了在ITP或急性血小板减少的小鼠模型中,造血干细胞和祖细胞(HSPCs)的选择性激活。然而,造血分化是否以及如何参与了人类ITP的发病机制尚不清楚。
一方面,血小板数量的减少和免疫细胞的减少激活了造血,而另一方面,HSPCs本身可能是自身免疫攻击的目标,因为目标抗原存在于血小板和更不成熟的造血祖细胞上。此外,不同HSPCs亚簇之间的细胞串扰可能在诱导缺陷巨核生成中发挥关键作用。然而,ITP中HSPCs的潜在分子相互作用的研究仍然是一个开放的研究领域。
作者假设在ITP患者中HSPCs参与了有缺陷的巨核生成。使用单细胞RNA-seq(scRNA-seq)研究并比较了ITP和健康对照(HC)中CD34+ HSPCs的转录组,以揭示ITP中HSPC的整体转录组变化。
该研究对骨髓CD34+造血干细胞和祖细胞(HSPCs)进行了单细胞转录组分析,以确定ITP中巨核生成的缺陷。基因表达、细胞-细胞相互作用和转录调节网络在ITP的HSPCs中有所不同,特别是在免疫细胞祖细胞中。差异表达基因(DEG)分析表明ITP存在巨核生成障碍。流式细胞术证实,ITP中Lin−CD34+CD45RA− HSPCs的CD9+和HES1+细胞数量减少。液体培养结果表明,CD9+Lin−CD34+CD45RA− HSPCs有向巨核细胞分化的趋势;然而,在ITP患者中没有观察到这种趋势,产生了更多的红细胞。
从CD9+Lin−CD34+CD45RA− HSPCs中分化出的巨核细胞的百分比是健康对照(hc)中CD9−巨核细胞的3倍,而在ITP患者中,该百分比仅为HCs的1/4,与从CD9− HSPCs中分化出的巨核细胞的百分比相当。此外,当与来自ITP患者的pre-B细胞共培养时,CD9+Lin−CD34+CD45RA− HSPCs向巨核细胞谱系的分化受损。进一步分析发现,巨核细胞祖细胞(MkP)可分为7个亚群,具有不同的基因表达模式和功能。ITP相关的DEGs是MkP亚型特异性的,大多数DEGs集中在亚簇中,具有免疫调节和血小板生成的双重功能。总之,该研究全面剖析了造血缺陷,为ITP的发病机制提供了新的见解。
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https://www.nature.com/articles/s41392-022-01167-9
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