JCI | 中山大学谭静/夏小俊发现卵巢癌免疫逃逸的潜在新机理

拷贝数改变(CNA)是与卵巢癌(OV)发展相关的最显著的遗传特征，但其在免疫逃逸中的作用尚未完全阐明。

2022年10月6日，中山大学谭静及夏小俊共同通讯在Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表题为“RAD21 Amplification Epigenetically Suppresses Interferon Signaling to Promote Immune Evasion in Ovarian Cancer”的研究论文，该研究表明在RAD21扩增表观遗传学抑制干扰素信号传导，促进卵巢癌免疫逃逸。该研究发现RAD21是内聚蛋白复合体的一个关键成分，是一种频繁扩增的癌基因，可以调节OV中的免疫反应。通过查询RAD21调控的转录程序发现RAD21直接与YAP/TEAD4转录辅抑制子相互作用，并募集NuRD复合体抑制干扰素(IFN)信号。

在多个临床队列中，RAD21过表达与OV中IFN特征基因表达呈负相关。该研究进一步在小鼠同基因肿瘤模型中证明，RAD21消融增强了抗PD -1的疗效，增加了肿瘤内CD8+ T细胞效应活性。总之，该研究在免疫调节中发现了一个以前未被认识的RAD21-YAP/TEAD4-NuRD辅抑制因子复合体，从而为OV的精确免疫治疗提供了一个潜在的靶点和生物标志物。

卵巢癌(OV)是妇科恶性肿瘤中最致命的癌症，主要是由于诊断较晚和对化疗的耐药性，这促使研究者努力开发新的治疗方案。免疫检查点抑制剂(ICIs)，包括抗程序化死亡-1抗体(PD-1)和抗程序化死亡配体-1抗体(PD-L1)，在某些癌症类型如黑色素瘤和肺癌中显示出显著的临床疗效，但在OV中疗效有限。高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)预后最差，是OV中最致命的亚型，占OV死亡的70-80%。HGSOC的主要遗传特征包括TP53突变(96%)和普遍的基因组拷贝数改变(CNAs)。CNA对基因组不稳定至关重要，已被认为是多种人类癌症的一个标志。

越来越多的证据显示CNAs在调节抗肿瘤免疫方面的作用。例如，PRKCI的扩增促进OV中的免疫抑制。在黑色素瘤患者中，复发性G9a基因扩增与免疫逃避相关。此外，在人类肿瘤中，SETDB1基因的扩增与免疫排斥相关。这些研究结果表明，CNAs在人类肿瘤的抗肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用，提高了靶向CNA基因的可能性，这可能是一种治疗OV的新策略。

内聚蛋白是一种进化保守的复合体，由RAD21、STAG1/2、SMC1A和SMC3四个核心亚基组成，是染色体分离、同源重组和维持基因组稳定性所必需的。内聚蛋白的失调经常发生在各种类型的人类癌症中，包括实体瘤和血液恶性肿瘤。例如，在不同的髓系肿瘤和膀胱癌中报道了STAG2、RAD21、SMC1A和SMC3的频繁体细胞突变。在胶质母细胞瘤、黑色素瘤和尿路上皮膀胱癌中发现了STAG2的截断突变。在这些基因中，RAD21是内聚复合体最关键的组成部分之一，编码DNA双链断裂修复蛋白。RAD21在多种发育过程和转录过程中起着关键作用。

一般来说，RAD21和绝缘体结合蛋白CTCF与高度保守的启动子和远端增强子结合，有助于转录调控。空间转录组学表明RAD21在复制工厂中组织染色质环，从而促进聚集源的同时激发。RAD21通过与关键的多能性转录因子如Nanog和Sox2合作，对维持胚胎干细胞的特性也很重要。此外，最近的报道强调了RAD21在转录调控中的双重作用，它通过多梳抑制复合体2 (PRC2)作为辅助抑制因子，或与MYC作为辅助激活因子调节下游靶点的表达。此外，RAD21的功能异常已被发现与多种癌症类型有关，包括乳腺癌、结肠癌和髓系白血病，这与恶性进展和不良预后有关。这些研究强调了RAD21在各种人类癌症中驱动肿瘤发生的致癌作用。然而，RAD21的基因组改变是否影响抗肿瘤免疫反应仍有待研究。

在本研究中，作者试图揭示与抗肿瘤免疫应答功能相关的新型CNA基因，这可能为改善HGSOC的临床结果提供新的治疗靶点。作者的研究发现，RAD21基因扩增可促进OV免疫逃避，其机制是通过与YAP/TEAD4辅抑制因子复合物相互作用抑制IFN信号通路。重要的是，RAD21消融诱导T细胞激活，增强了抗PD-1在多个小鼠同基因肿瘤模型中的抗肿瘤效果。总之，该研究在免疫调节中发现了一个以前未被认识的RAD21-YAP/TEAD4-NuRD辅抑制因子复合体，从而为OV的精确免疫治疗提供了一个潜在的靶点和生物标志物。

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https://www.jci.org/articles/view/159628

转自：“iNature”微信公众号

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