目前，免疫检查点疗法结合化疗和放疗是提高免疫治疗疗效的有效策略。然而，化疗和放疗引起了严重的副作用，因此找到安全有效的方法与免疫治疗结合至关重要。
2022年10月4日，中国科学院长春应用化学研究所/中国科学技术大学/厦门大学田华雨团队在Advanced Materials（IF=32）在线发表题为“Biomineralized Two-Enzyme Nanoparticles Regulated Tumor Glycometabolism Inducing Tumor Cell Pyroptosis and Robust Anti-Tumor Immunotherapy”的研究论文。该研究发现调节肿瘤糖代谢可以诱导肿瘤细胞凋亡，并调节程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）的表达程度。因此，该研究着眼于如何通过调节肿瘤糖代谢联合抗PD-L1治疗来治疗肿瘤。
首先，利用类生物矿化的方法，通过纳米酶和葡萄糖氧化酶（glucose oxidase, GOx）的杂交，构建具有双酶活性的纳米颗粒。它具有自我放大和调节肿瘤细胞糖酵解活性的能力，还可以诱导肿瘤细胞凋亡并增加肿瘤细胞中PD-L1的表达。为治疗肿瘤，研究进一步将纳米颗粒与抗PD-L1结合，这大大抑制了肿瘤的发展，并显著增加小鼠存活时间。联合治疗还具有显著的免疫记忆效应，成功地防止了肿瘤的复发和转移。这是第一个在癌症治疗中将肿瘤糖代谢与免疫检查点结合起来的研究，这种创新、安全、低毒、高效的抗肿瘤策略将具有良好的临床应用前景。
近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速。为了对抗肿瘤，它激活免疫系统并产生长时间持续的抗肿瘤免疫反应。但肿瘤免疫治疗应答率差，有待于进一步提高。例如，在大多数肿瘤如乳腺癌中，以免疫检查点疗法为代表的肿瘤免疫疗法的应答率小于20%。因此，肿瘤免疫治疗联合化疗或放疗通常用于肿瘤治疗的临床前试验研究。但化疗或者放疗对身体的伤害非常严重，所以与免疫疗法联合使用的低毒性治疗方法至关重要。研究表明，通过调节代谢来治疗肿瘤是一种副作用少、疗效显著的疗法。糖酵解是肿瘤糖代谢的主要形式。而程序性死亡配体1（PD-L1）作为免疫检查点治疗的代表，与糖酵解活动有关。消耗葡萄糖增加肿瘤糖酵解活性可使肿瘤细胞表达更多PD-L1，从而促进抗PD-L1免疫治疗。阻断PD-L1可以抑制肿瘤糖酵解活性，增强T细胞的能力。因此，调节肿瘤糖代谢结合免疫检查点治疗可以协同抗肿瘤并产生稳健的治疗效果。
葡萄糖氧化酶（GOx）催化葡萄糖转化为葡萄糖酸和H2O2，因此可用于调节肿瘤部位的糖代谢。然而，上述催化反应需要O2的参与，而肿瘤部位的低氧环境则不利于该反应进展。如果能把过氧化氢酶和葡萄糖氧化酶结合起来，就能很好地解决问题。其中过氧化氢酶可以催化H2O2生成O2，有利于GOx催化葡萄糖的反应。构建具有双酶活性的融合酶可能是一种可行的解决方案。然而，利用基因工程构建融合酶通常需要一个繁琐的过程。因此，创造一种构建融合酶的新方法是非常有吸引力的。
据报道，生物矿化是一种构建具有催化性能的多功能纳米粒子的方法。例如，该团队已通过类生物矿化的方法构建了高效的纳米疫苗，用卵清蛋白用作抗原，基于锰的纳米颗粒用作载体和佐剂，以激活cGAS-STING途径[1]。Wang等人[2]通过生物矿化开发了一种新的纳米疫苗，它包含刺突蛋白的受体结合结构域和锰纳米佐剂，以激活cGAS-STING途径，从而诱导体液和细胞反应。Chen等人[3]报道了一种新的受生物矿化启发的策略，用于合成掺入果糖的磷酸锰纳米平台，其通过Mn2+驱动的Fenton反应产生高水平的活性氧，用于催化治疗骨肉瘤。
该研究采用了一种类似生物矿化的方法，通过杂交纳米酶和GOx来构建具有双酶活性的GOx-Mn纳米颗粒。一方面，含锰纳米酶在肿瘤部位催化H2O2生成O2。另一方面，产生的O2可以促进纳米颗粒中GOx的葡萄糖消耗能力，并有效调节肿瘤部位的糖代谢，其产生的H2O2也有利于纳米酶的催化反应。纳米酶与GOx的融合实现了两个催化反应的串联，具有循环放大葡萄糖消耗的能力。令人惊讶的是消耗肿瘤细胞中的葡萄糖可以诱导细胞焦亡并引发强烈的肿瘤免疫反应。
此外，葡萄糖的消耗可以导致肿瘤细胞表达更多的PD-L1，然后增强PD-L1/PD-1的免疫检查点阻断治疗。然后将GOx-Mn与透明质酸（hyaluronic acid, HA）结合以产生GOx-Mn/HA，并通过静脉给药在乳腺癌小鼠中实现靶向递送。为了获得高效的抗肿瘤免疫治疗，将Mn-GOx/HA和抗PD-L1联合使用。据作者调查发现，这是第一次通过类似生物矿化的方法将纳米酶和GOx杂交在一起的研究。通过免疫治疗调节肿瘤糖代谢，可以有效抑制肿瘤的生长、复发和转移。该研究提出的联合治疗是一种很有前景的抗肿瘤策略，对临床免疫治疗具有一定的指导意义。
参考文献：
[1] S. Zhang, Y. Feng, M. Meng, Z. Li, H. Li, L. Lin, C. Xu, J. Chen, K. Hao, Z. Tang, H. Tian, X. Chen, Biomaterials2022, 289, 121794.
[2] Y. Wang, Y. Xie, J. Luo, M. Guo, X. Hu, X. Chen, Z. Chen, X. Lu, L. Mao, K. Zhang, L. Wei, Y. Ma, R. Wang, J. Zhou, C. He, Y. Zhang, Y. Zhang, S. Chen, L. Shen, Y. Chen, N. Qiu, Y. Liu, Y. Cui, G. Liao, Y. Liu, C. Chen, NanoToday2021, 38, 101139.
[3] C. Zhang, J. Hu, Y. Jiang, S. Tan, K. Zhu, C. Xue, Y. Dai, F. Chen, Nanoscale2022, 14, 898.
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202206851
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