细胞需要将基因表达与其代谢状态相协调，以维持细胞稳态和生长。细胞如何将养分转化为适当的基因表达仍然知之甚少。
2022年9月27日，湖北大学李珊珊及余希岚在Nature Communications 发表题为“Phosphorylation of Jhd2 by the Ras-cAMP-PKA(Tpk2) pathway regulates histone modifications and autophagy”的研究论文，该研究报告了糖酵解通过Ras环AMP途径激活蛋白激酶A(PKA)来调节组蛋白修饰和基因表达。PKA的催化亚基Tpk2通过响应葡萄糖可用性在Ser321和Ser340磷酸化Jhd2来拮抗Jhd2催化的H3K4去甲基化。
Tpk2催化的Jhd2磷酸化会损害其核定位，减少其与染色质的结合，并促进其多泛素化和蛋白酶体降解。Tpk2催化的Jhd2磷酸化还通过阻止组蛋白去乙酰化酶Rpd3与染色质的结合来维持H3K14乙酰化。通过磷酸化Jhd2，Tpk2调节基因表达，维持正常的时间寿命并促进自噬。总之，这些结果提供了新陈代谢和组蛋白修饰之间的直接联系，并阐明了细胞如何重新连接其对营养信号的生物反应。
另外，2022年3月17日，湖北大学李珊珊及余希岚共同通讯在Nature Structural & Molecular Biology（IF=15）杂志上发表了题为“Acetylation-dependent SAGA complex dimerization promotes nucleosome acetylation and gene transcription” 的研究论文，该研究揭示了SAGA复合体对环境变化的自我调节机制。具体地说，SAGA复合体在三个位置(赖氨酸8，14和182)乙酰化其Ada3亚基，这三个位点被Rpd3动态去乙酰化。乙酰化的Ada3赖氨酸残基被SAGA亚基Gcn5和Spt7中的溴结构域结合，协同促进SAGA同源二聚体的形成。当细胞生长在蔗糖或磷酸盐饥饿条件下时，Ada3介导的二聚化作用被增强。一旦二聚化，SAGA有效地乙酰化核小体，促进基因转录，增强细胞对应激的抵抗力。总而言之，该研究揭示了SAGA结构和活动的调节机制，并为细胞如何适应环境条件提供了见解（点击阅读）。
2021年1月26日，湖北大学李珊珊团队在Nature Communications 在线发表题为“Metabolic regulation of telomere silencing by SESAME complex-catalyzed H3T11 phosphorylation”的研究论文，该研究确定了SESAME在调节端粒异染色质结构中的功能。 SESAME使端粒处的H3T11磷酸化，从而维持SIR在端粒处的复杂占据，并保护Sir2免受自噬降解。此外，SESAME催化的H3pT11直接抑制自噬相关基因的表达，以进一步防止自噬介导的Sir2降解。通过促进H3pT11增加Sir2蛋白水平并增强端粒沉默。H3pT11的丢失会导致Sir2减少，并导致按时间顺序老化的端粒沉默受损。在一起，该研究提供洞察沉默的异染色质动态调节的组蛋白修饰和自噬响应细胞代谢和衰老的动态调节（点击阅读）。
细胞代谢和基因表达是两个重要的细胞过程，在所有生物体中相互调节。为了优化细胞生长和维持细胞存活，细胞需要协调其转录和代谢以适应环境营养变化。这种适应可以通过多个信号分子作为营养可用性传感器的合作来实现。广泛研究的营养反应分子是AMP活化蛋白激酶(AMPK)、雷帕霉素(mTOR)的机制靶点和环AMP(cAMP)依赖性蛋白激酶A(PKA) 。虽然AMPK被低能量或缺乏营养物质激活以抑制细胞生长，但mTOR被营养物质可用性激活以促进细胞生长。 PKA是一种四聚体全酶。
糖酵解代谢物1,6-二磷酸果糖(FBP)通过鸟嘌呤交换因子Cdc25 激活小GTP结合蛋白Ras1和Ras2。Ras刺激腺苷酸环化酶(Cyr1)合成cAMP，然后通过与Bcy1调节亚基结合来激活PKA以释放催化亚基。激活的PKA然后通过磷酸化其靶蛋白发挥其细胞功能，它构成了Ras/cAMP/PKA通路，可调节营养生长、碳水化合物代谢、形态发生、抗逆性、细胞周期进程和减数分裂。尽管如此，这些信号通路调节细胞对营养物质可用性的生物学反应的确切机制仍有待解决。
基因表达可以通过表观遗传修饰来动态调节以响应环境变化。众所周知的表观遗传修饰是组蛋白翻译后修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化，它们在调节染色质结构和基因表达中发挥重要作用。由于大多数组蛋白修饰酶需要代谢物作为辅助因子和/或底物，因此组蛋白修饰也受到代谢调节。
H3赖氨酸4三甲基化(H3K4me3)是一种保守的组蛋白修饰，在基因转录、DNA复制和修复以及类转换重组中起关键作用。据报道，H3K4突变为蛋氨酸(H3K4M)发生在几种癌症类型中，并且H3K4甲基化缺陷与急性髓性白血病(AML)等多种病理密切相关，强调了识别H3K4me3调节途径的重要性。在出芽酵母中，H3K4me3被含有SET结构域的组蛋白甲基转移酶Set1催化，并被含有JmjC结构域的去甲基化酶Jhd2去甲基化，作为研究H3K4甲基化的良好模型。
在该研究中，通过证明Ras-cAMP激活PKA(Tpk2)磷酸化Jhd2以促进H3K4me3来确定营养反应途径和组蛋白修饰之间的直接联系。进一步的研究揭示了Tpk2抑制Jhd2活性并降低Jhd2蛋白对葡萄糖反应的稳定性的机制，从而维持正常的时间寿命。此外，Tpk2催化的Jhd2磷酸化通过拮抗组蛋白去乙酰化酶Rpd3促进H3K14ac。通过抑制Jhd2和Rpd3的活性，Tpk2催化的Jhd2磷酸化促进自噬基因的转录并促进自噬途径。研究揭示了一种整合糖酵解和组蛋白修饰来调节基因转录、按时间顺序排列的寿命和自噬的信号通路。
文章模式图（图源自Nature Communications ）
总之，该研究确定了一个分子信号通路，该通路直接将糖酵解与组蛋白修饰和基因转录联系起来，这可能在哺乳动物细胞中是保守的。还揭示了组蛋白去甲基化酶Jhd2和组蛋白去乙酰化酶Rpd3的调节机制。鉴于酵母和癌细胞更喜欢有氧糖酵解，即所谓的“Warburg效应”和H3K4me3在肿瘤生长中发挥重要作用 ，阐明糖酵解如何促进H3K4me3应该有助于理解“Warburg效应” 。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-33423-5
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