NEJM (IF=176) | 治疗渐冻症最新进展！反义寡核苷酸治疗渐冻症的3期临床结果表明其疗效仍有待评估

肌萎缩侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosisALS) 俗称渐冻症。大约2%的ALS病例与编码超氧化物歧化酶1 (superoxide dismutase 1, SOD1) 的基因突变有关。已经描述了200多个ALS相关的SOD1突变，并且与可变的进展率相关。这种疾病中的神经元变性被认为是由突变的SOD1蛋白的毒性功能增加引起的。Tofersen是一种鞘内给药的反义寡核苷酸，旨在通过诱导RNase H介导的SOD1信使RNA的降解来减少SOD1蛋白的合成。

2022年9月22日，the VALOR and OLE Working Group在The New England Journal of Medicine杂志在线发表题为“Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS”的研究论文，该研究进行了为期28周的3期随机试验，以研究Tofersen在SOD1 ALS成人中的疗效和安全性。

总的来说，在SOD1型肌萎缩性侧索硬化症患者中，在28周内，Tofersen降低了脑脊液中SOD1和血浆中神经丝蛋白轻链的浓度，但没有改善临床终点，并与不良事件相关。在延长期阶段，正在进一步评估早期与延迟启动Tofersen相比的潜在影响。

肌萎缩侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosisALS) 是一种神经系统疾病。支配肌肉运动的神经元慢慢变性、死亡，肌肉随之一点点萎缩，患者逐渐出现并加重肌无力、肌萎缩、吞咽困难、喝水呛咳以及说话不清等症状，逐渐失去运动能力和生活自理能力，直至死亡。

在这项研究进行的第三期试验中，共有108名具有42个SOD1突变的受试者。研究人员以2:1的比例随机分配SOD1型肌萎缩侧索硬化症受试者，最终有72名参与者接受了Tofersen (39名预计进展更快)，36名接受了安慰剂 (21名预计进展更快)。在24周内接受8剂Tofersen (100 mg) 或安慰剂。

研究人员将主要终点设计为从基线到第28周ALS功能评分量表 (ALS Functional Rating Scale–Revised, ALSFRS-R;范围从0到48，得分越高表示功能越好)，预计疾病进展越快。次要终点包括脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 中SOD1蛋白总浓度的变化，血浆中神经丝蛋白轻链 (Neurofilament Light Chains, NfL) 浓度的变化，慢肺活量的变化，以及16块肌肉手持测功仪的变化。研究结果表明，与安慰剂组相比，Tofersen组的脑脊液中SOD1浓度和血浆中神经丝蛋白轻链浓度的降低幅度更大。

在进展较快的亚组 (初步分析) 中，到第28周，Tofersen组ALSFRS-R评分的变化为−6.98，安慰剂组为−8.14 (差异，1.2分；95%置信区间[CI]，−3.2 ~ 5.5;P = 0.97)。两组间的次要临床终点结果无显著差异。共有95名参与者 (88%) 输入了开放标签扩展。

进一步通过52周开放标签延长的联合分析，比较了在试验开始时 (早开始队列开始使用Tofersen的参与者与在第28周从安慰剂切换到该药物的参与者 (延迟开始队列) 的结果。研究发现52周时，在早开始队列中ALSFRS-R评分变化为−6.0，在延迟开始队列中的ALSFRS-R评分变化为−9.5 (差异3.5分;95% CI, 0.4 ~ 6.7) 。在其他终点看到了有利于早期开始推断的非多重性调整差异。此外，腰椎穿刺相关的不良事件很常见。神经系统严重不良事件发生在 7% 的Tofersen受试者中。

总的来说，在SOD1型肌萎缩性侧索硬化症患者中，在28周内，Tofersen降低了脑脊液中SOD1和血浆中神经丝蛋白轻链的浓度，但没有改善临床终点，并与不良事件相关。在延长期阶段，正在进一步评估早期与延迟启动Tofersen相比的潜在影响。

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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204705?query=featured_home

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