STTT | 浙江大学李兰娟/郑树森揭示肝细胞癌的肿瘤微生物组特征

肝细胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 是全球第三大癌症相关死亡原因，大多数患者在治疗基本无效时被诊断为晚期癌症。因此，迫切需要早期治疗诊断以改善HCC患者的预后。

尽管许多类型的肿瘤都有肿瘤内细菌，但由于检测技术的局限性，肿瘤微生物组的特征很差。最近，发现不同的肿瘤类型具有不同的微生物组，并且细菌代谢与临床特征密切相关。虽然已将肿瘤内微生物组确定为肿瘤微环境的重要组成部分，但HCC 中的微生物、它们的代谢物和潜在的基因调控网络的特征尚不清楚。

2022年9月28日，浙江大学李兰娟及郑树森共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志在线发表题为“Intratumoral bacteria interact with metabolites and genetic alterations in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究证实HCC的肿瘤微生物组与宿主代谢、表观遗传和基因表达谱的变化密切相关。

为了研究HCC的微生物组，研究人员分析了来自浙江大学医学院附属第一医院的 47 对 HCC 组织和正常对照肝组织，发现HCC 和对照组织在门、科水平和属水平上的微生物种群结构不同，HCC 组织的整体微生物组成明显偏离正常肝脏组织的微生物组成。此外，癌症和癌旁组织之间前 20 个微生物类群的相对丰度存在显著差异。这些结果确定了 HCC 和正常肝组织之间微生物组的主要差异。

接着，研究人员通过液相色谱-质谱 (LC-MS) 鉴定了各种代谢物，发现样品之间的主成分分析 (principal component analysis, PCA) 评分在代谢特征上存在显著差异。HCC 患者的标志性微生物环境表明代谢物的变化可能受到肿瘤微生物群的影响。此外，KEGG 分析确定了几种具有显著差异的代谢途径，例如 ABC 转运蛋白、嘌呤代谢和维生素消化和吸收。因此，与正常肝组织相比，HCC 组织的代谢模式是不同的。

由于越来越多的证据表明微生物组影响宿主表观遗传调节，因此研究人员通过检测五对HCC肿瘤和正常肝组织的转录组和表观基因组，以分析了DNA甲基化对差异基因表达的影响。转录组数据显示，在HCC组织中，737个转录本显著下调，1004个显著上调。差异表达基因 (differentially expressed genes, DEGs) 的基因集富集分析 (Gene set enrichment analysis, GSEA) 显示，高表达基因主要富集在细胞周期、细胞周期过程、核染色体、蛋白质- dna复合体以及类似途径。

有趣的是，这些DEGs的甲基化模式在HCC和正常组织中是不同的。通过对前500个显著不同的甲基化位点进行聚类分析，发现基因启动子区域内CpG岛DNA甲基化的增加抑制了转录启动，从而使这些基因沉默。相反，启动子区域的DNA甲基化减少导致靶基因表达增加。这一结果说明基因组不同区域的甲基化导致了不同的基因表达调控机制。

肿瘤微生物组与宿主代谢、表观遗传和基因表达谱的变化密切相关（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

进一步通过Spearman相关分析，发现一些微生物与某些代谢物呈显著正相关，而与lL-精氨酸、O -磷酸乙醇胺、对乙酰氨基酚和迷迭香酸呈负相关。不仅如此，通过分析了微生物组和宿主转录组的相互作用，发现10个代谢组相关的微生物类群与25个甲基化相关的DEGs密切相关。

总的来说，该研究表明HCC组织和配对正常组织的微生物组、代谢组、宿主转录组和DNA甲基化显示了瘤内微生物的特征。此外，微生物种类与代谢物、DNA甲基化与基因改变、微生物种类与基因改变之间的相关性可能为更好地理解肿瘤微环境提供帮助。

与肿瘤发生和进展密切相关的微生物可能成为HCC患者诊断和预后的新生物标志物。然而，还需要进一步验证细菌在HCC肿瘤中的存在以及它们对肿瘤细胞表型的影响。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01159-9

转自：“iNature”微信公众号

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