Nat Rev Immunol（IF=109）| 复旦大学王鹏飞/姜世勃发表广泛中和新冠病毒及其他人类冠状病毒抗体的综述

严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(SARS-CoV-2)是最近出现的一种致病性人类冠状病毒，属于β冠状病毒属的sarbecavirus谱系。祖先病毒株已经进化成许多关注的变种。由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行对公共卫生和全球经济造成了严重损害，对抗COVID-19的一项战略是开发广泛中和抗体，用于预防和治疗。许多药物处于临床前和临床开发阶段，少数药物已被批准用于紧急用途。

2022年9月27日，复旦大学王鹏飞及姜世勃共同通讯在Nature Reviews Immunology（IF=109）在线发表题为“Broadly neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 and other human coronaviruses”的综述文章，该综述总结了针对SARS-CoV-2刺突(S)蛋白中四个关键区域的中和抗体，即S1亚基中的N端结构域和受体结合结构域以及S2亚基中的茎螺旋区域和融合肽区域。了解这些广泛中和抗体的特性将加速新的抗体疗法的发展，并为下一代疫苗的合理设计提供指导。

继 2003 年出现严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV) 和 2012 年出现中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV) 之后，2019 年出现了一种新型致病性人类冠状病毒 (HCoV)，并很快在世界范围内传播，导致COVID-19 大流行。由于与 SARS-CoV 具有密切的序列同源性（~79.6%），这种新型病毒被命名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒 2”（SARS-CoV-2）。与 SARS-CoV 和 MERS-CoV 相比，SARS-CoV-2 的病死率要低得多。然而，由 SARS-CoV-2 原始毒株及其随后的变种引起的无症状或轻度症状感染比例很高，导致该病毒的传播性更高、更快，这给世界所有人群带来了严重的并发症。

冠状病毒属于冠状病毒科的冠状病毒亚科，它们在基因型和血清学上分为四个主要属：α冠状病毒（α-CoV）、β冠状病毒（β-CoV）、γ冠状病毒（γ-CoV）和δ冠状病毒（δ-CoV） 。HCoVs是那些可以感染人类的冠状病毒。在分类学上，历史上出现的 HCoV-229E 和 HCoV-NL63 被归类为 α-CoV，而 HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 是 β-CoV。α-CoV 和 β-CoV 主要感染哺乳动物，而 γ-CoV 和 δ-CoV主要感染鸟类。SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 都属于 Sarbecovirus，它是 β-CoV 的一个亚属。相比之下，MERS-CoV 属于 β-CoV 的另一个亚属 Merbecovirus。另外两个值得注意的 HCoV，HCoV-HKU1 和 HCoV-OC43，可引起常见的感冒样疾病，属于 β-CoV 的 Embecovirus 亚属。

HCoV 含有以单链基因组 RNA 为核心的磷酸化核衣壳 (N) 蛋白。病毒核心被磷脂双层包裹，形成大小为 80-120 纳米的球形或多形颗粒，其特征在于存在外表面刺突 (S) 蛋白。S蛋白由两个亚基S1和S2组成。S1 包含一个重要的受体结合结构域 (RBD)，它负责识别宿主细胞表面受体，使病毒能够进入。SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 都将血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 作为主要的进入受体，该酶在多种人体细胞中广泛表达。二肽基肽酶 4（DPP4；也称为 CD26）是 MERS-CoV 的相应进入受体。S2亚基主要负责随后的病毒与宿主细胞融合并进入宿主细胞。

S1 和 S2 的连接处含有一个特定的furin蛋白酶切割位点，该位点被宿主细胞furin蛋白酶切割以促进病毒进入细胞。病毒与 ACE2 结合暴露 S2' 切割位点，S2 在该位点被细胞膜表面的跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 进一步切割成两部分，促进宿主细胞与病毒之间的膜融合过程。ACE2 结合的病毒也可以通过内吞作用被内化，在这种情况下，S2' 位点的切割由组织蛋白酶介导，尤其是内体中的组织蛋白酶 L。

针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和抗体（图源自Nature Reviews Immunology ）

识别病原体的抗体可分为中和抗体 (nAb) 或非中和抗体 (non-nAb)。两者的区别一般取决于与特定病原体结合的抗体在识别后能否阻断细胞侵袭或抑制膜融合（以nAbs为例），还是在识别后不阻断细胞侵袭或抑制膜融合（以non-nAb为例）。

一般来说，nAb 可有效中和病原体、降低病原体滴度和保护组织或细胞免受感染。non-nAb的中和活性通常是检测不到的，但它们可以通过 Fc 介导的效应功能发挥其保护作用，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用和补体依赖性细胞毒性。在这篇综述中，只关注靶向 N 端结构域 (NTD) 和 S1 亚基 RBD 中的中和表位的广泛中和抗体 (bnAbs)，以及靶向茎螺旋 (SH) 和融合肽的抗体(FP) S2 亚基中的区域。了解这些广泛中和抗体的特性将加速新的抗体疗法的发展，并为下一代疫苗的合理设计提供指导。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41577-022-00784-3

转自：“iNature”微信公众号

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