CD（IF=38）| 孔庆然/黄国宁/高绍荣揭示精确和及时地调节早期哺乳动物胚胎中的初级合子基因激活的潜在机理

代谢通过代谢酶和代谢物进入表观遗传学的调节。然而，在哺乳动物着床前发育过程中，代谢特征及其对表观遗传重塑的影响仍然知之甚少。

2022年9月27日，温州医科大学孔庆然、重庆医科大学黄国宁及同济大学高绍荣共同通讯（温州医科大学为第一单位）在Cell Discovery （IF=38）在线发表题为“Metabolic control of histone acetylation for precise and timely regulation of minor ZGA in early mammalian embryos”的研究论文，该研究表明通过组蛋白乙酰化的代谢控制，精确和及时地调节早期哺乳动物胚胎中的初级 ZGA。本研究建立了小鼠着床前胚胎从受精卵到囊胚的代谢图谱，并对部分绝对碳水化合物代谢产物进行了定量分析。该研究将这些数据与转录组学和蛋白质组学数据结合，发现了发育过程的代谢特征，包括8细胞胚到囊胚的蛋氨酸周期激活、囊胚期谷氨酰胺水解代谢高、8细胞胚期TCA周期活性增强、囊胚内糖酵解活跃等。

该研究进一步证明氧化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的合成对小鼠着床前发育是必不可少的。机制上，NAD+是配合SIRT1去除合子H3K27ac，退出初级合子基因激活（Minor ZGA）所必需的。在人类中，NAD+的补充可以促进合子H3K27ac的去除，有利于着床前发育。总之，该研究结果表明初级ZGA的精确和及时的调控是由代谢动力学控制的，并增强了作者对哺乳动物早期胚胎代谢的认识。

哺乳动物的生命始于精子使卵母细胞受精；在这个过程中，这两个最终分化的生殖细胞转化为一个全能的受精卵。受精卵经历着床前发育，产生囊胚。这一过程涉及一系列重要的生物学事件，包括合子基因激活（ZGA）、第一个细胞命运决定和谱系特异性分化。在小鼠中，最初的ZGA发生在合子的S期和早期2细胞胚胎的G1期之间，被命名为初级ZGA（Minor ZGA），以区别于发生在2细胞中后期的转录爆发（被命名为主要ZGA，Major ZGA）。初级ZGA先于主要ZGA，及时调节初级ZGA对着床前发育至关重要；这需要一个功能完善、精确的监管网络。

文章模式图（图源自Cell Discovery ）

细胞代谢是一切生物活动的基础。新陈代谢的变化与染色质和DNA状态的变化直接相关。几十年前，通过确定允许早期胚胎在输卵管外生长的条件，代谢对控制植入前胚胎发育的重要性已经确定。最近的研究表明，丙酮酸对于启动 ZGA 和关键线粒体三羧酸（TCA） 循环蛋白选择性易位至细胞核至关重要，这表明该过程允许ZGA期间的表观遗传重塑。在桑椹胚中，葡萄糖介导的信号传导过程已被证明对于控制滋养外胚层（TE）细胞分化所必需的转录因子的表达至关重要。许多研究还表明，平衡和及时的新陈代谢对于植入前胚胎发育能力至关重要。

尽管细胞内代谢物和代谢途径对胚胎发生的内在控制已被广泛研究，但以往的研究只确定了参与这一过程的一些细胞途径。代谢模式的建立可以使人们对胚胎着床前发育有更全面的了解。因此，在本研究中，建立了小鼠着床前胚胎从合子到囊胚阶段的动态代谢组谱，并通过定量转录组学和蛋白质组学分析支持代谢组学研究。

该研究还证实了突出的代谢辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和脱酰基酶SIRT1结合可以去除合子H3K27ac，从而精确和及时地调节轻微ZGA；这对小鼠着床前胚胎发育是必不可少的。本研究结果将为进一步研究早期哺乳动物胚胎的代谢提供参考，并为发现生物标志物预测和改善着床前胚胎质量提供新的机会。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00440-z

转自：“iNature”微信公众号

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