Science Advances | 复旦大学/西湖大学李旭团队发现FBXO42促进Notch信号激活的潜在机理

Notch-RBPJ（免疫球蛋白 kappa J 区的重组信号结合蛋白）信号通路的失调已被发现与包括癌症在内的多种人类疾病有关；然而，这个关键的信号通路究竟是如何通过其相互作用和修饰进行微调的，仍然很大程度上是未知的。

2022年9月21日，复旦大学/西湖大学李旭团队在Science Advances 在线发表题为“FBXO42 facilitates Notch signaling activation and global chromatin relaxation by promoting K63-linked polyubiquitination of RBPJ”的研究论文，该研究发现 F-box only 蛋白 42 (FBXO42) 在物理和功能上与 RBPJ 相互作用，介导其 K63 连接的多泛素化并有助于其与染色质的结合，随后打开其构象，并激活 Notch 信号传导。基因消耗 FBXO42 或药理学靶向其 E3 连接酶活性可减弱体内 Notch 信号相关白血病的发展。总之，该研究结果不仅揭示了 FBXO42 通过调节 RBPJ 依赖的全局染色质景观变化作为 Notch 通路的关键调节因子，而且还提供了对 Notch 通路对白血病治疗干预的见解。

Notch 信号通路是癌症中最常见的失调通路之一。改变包括激活突变和 Notch 通路活性放大，导致癌症进展，尤其是 T 细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤 (T-ALL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL) 、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)和乳腺癌 。调节 Notch 通路功能的治疗策略包括 NOTCH 受体、Delta 配体和 γ-分泌酶的化学和免疫靶向。尽管在过去几十年中已经研究了 Notch 通路，但在临床环境中使用靶向 Notch 活性的药理学化合物仍然不足，尤其是在 NOTCH 激活的 T 细胞白血病中。迄今为止，在这些情况下，γ-分泌酶抑制剂已成为最广泛探索的潜在抗癌剂。然而，由于 γ-分泌酶抑制剂在临床环境中引起的副作用并且由于突变型 NOTCH 不需要激活 γ-分泌酶切割，因此需要通过识别新的分子靶点来开发新策略，尤其是Notch 激活下游的组件仍然很紧迫。免疫球蛋白κJ区重组信号结合蛋白（RBPJ）是Notch信号通路中的转录因子，在调节Notch信号通路中发挥双重作用。在没有 Notch 胞内结构域 (NICD) 的情况下，RBPJ 充当 Notch 靶基因的转录阻遏物，通过与辅阻遏物复合物相互作用发挥其作用，例如组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)、赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1A (KDM1A或 LSD1) 和致命恶性脑瘤样蛋白 3 (L3MBTL3)。 Notch 激活后，RBPJ 与 NICD 和 Mastermind 样蛋白 (MAML) 结合形成三元复合物，招募组蛋白乙酰转移酶 p300 和 GCN5 等共激活因子并触发 Notch 靶基因的转录。

尽管过去十年在描述转录复合物的分子结构方面取得了进展，但 RBPJ 功能转换的机制仍不清楚，因此很难靶向 Notch 转录步骤。 RBPJ 的消耗导致某些细胞环境中的 Notch 信号失活和其他情况下的 Notch 信号激活，使得在 Notch 相关癌症中针对 RBPJ 进行药理学靶向非常危险。RBPJ/NICD 二聚化被怀疑是使 RBPJ 结合成为可能的稳定事件；然而，RBPJ 的 DNA 结合亲和力出乎意料地低 [解离常数 (Kd) 约为 1 μM] ，并且 NICD 与 RBPJ 的结合不影响 RBPJ 对 DNA 的结合亲和力。 RBPJ 与 DNA 结合的可塑性是否归因于可以感知染色质结构的辅助因子或者 RBPJ 是否与其他 DNA 结合蛋白合作以延长其与染色质的结合仍有待阐明。无论如何，RBPJ 的作用是有争议的并且依赖于上下环境，并且 RBPJ 转录转换的微调机制仍有待阐明。在这项研究中，通过串联亲和纯化结合质谱 (TAP-MS) 建立了详细的 RBPJ 相互作用组，并探索了对 RBPJ 转录活性至关重要的潜在调节因子。该研究发现 F-box only 蛋白 42 (FBXO42) 在物理和功能上与 RBPJ 相互作用，介导其 K63 连接的多泛素化并有助于其与染色质的结合，随后打开其构象，并激活 Notch 信号传导。 FBXO42 的基因敲除 (KO) 和 FBXO42 作用的药理学抑制均减轻了体内白血病的进展，在 Notch 相关疾病中表现出治疗价值。总之，该研究结果不仅揭示了 FBXO42 通过调节 RBPJ 依赖的全局染色质景观变化作为 Notch 通路的关键调节因子，而且还提供了对 Notch 通路对白血病治疗干预的见解。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq4831

转自：“iNature微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！