Nature Cancer | 楼振昆/陶凯雄/袁健合作揭示METTL16在胰腺导管腺癌中介导DNA同源修复的作用

胰腺导管腺癌 (Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) 是最致命的癌症之一，存活 5 年的患者不到 10%。吉西他滨是用于局部晚期和转移性 PDAC的最广泛使用的单药化疗治疗。然而，吉西他滨的疗效仍然有限。目前正在开展新的临床研究，以探索吉西他滨与其他靶向药物的联合治疗益处，从而为 PDAC制定更有效的治疗策略。通过探究基因改变的特征将提高我们对这种疾病的理解和治疗。

2022年9月22日，美国梅奥诊所临床中心的楼振昆团队、华中科技大学同济医学院协和医院陶凯雄团队和同济大学医学院袁健团队合作，在Nature Cancer 杂志在线发表题为“METTL16 antagonizes MRE11-mediated DNA end resection and confers synthetic lethality to PARP inhibition in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文。该研究发现 METTL16（RNA N6-甲基腺苷修饰的甲基转移酶之一）表达升高使PDAC 受益于聚ADP核糖聚合酶抑制剂（poly-(ADP-ribose)-polymerase inhibitor, PARPi）治疗。这项研究揭示了 METTL16 在同源重组修复中的作用，并表明 PARPi 与吉西他滨的组合可能是治疗 METTL16 表达升高的 PDAC 的有效策略。

DNA 双链断裂 (DNA double-strand breaks, DSBs) 是最具细胞毒性的 DNA 损伤方式，可损害基因组完整性和活力。为了修复 DSB，真核细胞采用非同源末端连接 (nonhomologous end-joining, NHEJ) 和同源重组 (homologous recombination, HR) 这两种主要策略。容易出错的 NHEJ 直接将断裂的末端连接在一起，并可能产生突变。相反，HR 是一种高保真且无错误的 DNA 修复机制，主要发生在细胞周期的 S 期和 G2 期，其中有同源模板可用于修复。MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) 复合体充当 DSB 的传感器，并迅速被招募到损伤部位。当 DSB 发生时，MRE11 可以启动 DNA 末端切除以产生短链单链 DNA (ssDNA)，这是 HR6 中的关键步骤。MRE11 是 MRN 复合物的功能亚基，在 DNA 修复中起关键作用，在细胞中受到严格调控。

N6-甲基腺苷 (m6A) 甲基化是最常见的 RNA 修饰之一。异二聚体METTL3–METTL14是第一个发现的m6A甲基转移酶；METTL16 是第二个鉴定的 m6A 甲基转移酶。与 METTL3-METTL14 复合物相比，METTL16 特异的修饰U6 snRNA (small nuclear RNA) 和编码 S-腺苷甲硫氨酸合成酶的人类 MAT2A mRNA。最近研究发现，m6A 修饰通过不同的途径参与 DNA 损伤反应。

聚ADP核糖聚合酶 (PARP) 是一种在 DNA 修复中起关键作用的核酶。PARPis 是第一个临床批准的旨在利用合成杀伤力的药物。由于潜在的 HR 缺陷，携带种系或体细胞 BRCA1/2 突变的肿瘤对 PARPis 敏感。PARPis 还在具有缺陷 HR 的更常见癌症中显示出有希望的活性。事实上，除了乳腺癌和卵巢癌，PARPis 现在是FDA批准的标准治疗选择，作为携带致病性胚系 BRCA1/2 突变的转移性 PDAC 患者的维持治疗。在这项研究中，研究人员发现 METTL16-RNA 复合物是 MRE11 介导的 DNA 末端切除的天然有效抑制剂。

从机制上讲，METTL16 通过 RNA 与 MRE11 相互作用，这种相互作用以不依赖甲基转移酶的方式，来抑制 MRE11 的外切核酸酶活性，从而抑制 DNA 末端切除。DNA 损伤后，ATM 使 METTL16 磷酸化，导致其 RNA 结合发生构象变化和自身抑制。这会解离 METTL16-RNA-MRE11 复合物并释放对 MRE11 的抑制。

更重要的是，研究发现具有高 METTL16 表达的 PDAC 细胞对 PARPi 的敏感性增加，并可以被 PARPis 选择性杀死，尤其是与吉西他滨联合使用时。

总的来说，这项研究揭示了RNA 和 RNA 甲基转移酶 METTL16 在 DNA 修复中的抑制作用，这代表了 DNA 末端切除的调节模式。最重要的是，研究表明单独使用 PARPis 或与吉西他滨联合使用可能是 METTL16 表达升高的 PDAC 患者的潜在治疗选择，这为治疗 PDAC 提供了一种具有直接临床应用价值的策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00429-3

转自：“iNature微信公众号

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