肠道免疫细胞转运：器官间通讯和免疫介导的炎症

背景

免疫细胞转运是一个复杂且受严格调控的过程，对于机体对抗病原体来说是必不可少的。然而，人们也越来越多地认识到，细胞转运的失调是胃肠病学和肝病学中免疫介导的炎症性疾病 (IMIDs)的发病机制之一，例如如炎症性肠病和原发性硬化性胆管炎。此外，细胞转运的改变也被认为是其他IMIDs免疫发病机制中的一个关键步骤，例如类风湿性关节炎和多发性硬化。在过去的几年里，肠道在介导这些疾病中的核心作用逐渐显现，肠道中特定细胞转运表型的部分微生物群驱动印记似乎是关键因素。

简介

2022年8月9日，来自德国埃尔兰根大学附属医院的Sebastian Zundler及其团队在Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF: 29.848)杂志上发表名为Gut immune cell trafficking: inter-organ communication and immune-mediated inflammation的研究[1]。

研究亮点

1、免疫介导炎症性疾病 (IMIDs)是一类依赖于细胞转运的免疫细胞浸润的重要致病作用的疾病。

2、调控免疫细胞转运的复杂器官特异性机制存在于肠道中；然而，由于细胞转运通路的多效性和冗余性，重定向不能被排除。

3、临床和实验观察证实，肠道是肠外器官IMIDs的中枢器官，并证明了通过肠道肝脏、肠道关节和肠道脑轴的疾病相关通信。

4、沿着这些轴的细胞转运机制包括在与肠道微生物群的界面诱导致病性免疫细胞，以及它们归巢到肠外位点。

5、已经建立了用于治疗炎症性肠病和多发性硬化症的抗转运剂，预计该领域将进一步发展。

6、IMIDs 中的肠源性细胞转运通路为潜在的未来治疗干预提供了一个重要但尚未充分探索的领域。

主要结果

肠道免疫细胞转运

分子机制。  为了了解免疫细胞转运的复杂性，将其分解为不同的步骤是有帮助的，尽管它们之间的边界在体内是流体的。因此，归巢、滞留、再循环和变形迁移可以被视为共同解释绝大多数免疫细胞运动的最重要过程。

尽管这些步骤的原理在各种器官中相似，但肠细胞转运的独特特征在于将特定转运特征印记在适应性免疫细胞上的机制的良好协调组合 (图2)。肠道树突状细胞可通过视网膜醛脱氢酶 (RALDH)将维生素A代谢为其衍生物视黄酸。因此，在肠相关淋巴组织 (GALT)中遇到树突细胞呈递的同源抗原的幼稚T细胞特异性暴露于视黄酸。视黄酸通过核受体发挥作用，在克隆扩增过程中诱导基因 (包括ITGA4和CCR9)，随后在生成的效应细胞和记忆T细胞上诱导α4β7整合素和CCR9的蛋白表达。

免疫细胞转运调制

如今，抗转运分子由IBD为主导。然而，最初肠外疾病为干预细胞转运的策略铺平了道路 (图4)。2003 年 FDA 批准的第一个药物是依法利珠单抗，一种抗αL整合素抗体，用于治疗银屑病 (一种自身免疫性皮肤病)，该研究基于一项涉及369名依法利珠单抗治疗患者和187名安慰剂治疗患者的III期试验。随后是那他珠单抗，并在多发性硬化和克罗恩病中显示出疗效。然而，这两种抗体均与进行性多灶性白质脑病 (PML)病例有关，原因是在CNS免疫监测减少的情况下，人类多瘤病毒2型 (也称为约翰·库宁汉姆病毒或JC病毒)重新激活，这导致依法珠单抗于2009年退出市场。尽管那他珠单抗已在全球范围内成功用于治疗多发性硬化的临床常规治疗 (其中需要减少免疫细胞向大脑的转运)，但自2006年以来，欧洲从未批准其用于克罗恩病，且由于存在PML风险，美国已限制其用于该适应症。

然而，到目前为止，这些对细胞转运通路的干预如何影响相互连接器官的免疫稳态几乎没有被描述。同样，迄今为止，作为疾病驱动的器官间通讯的一个方面，缺乏调控免疫细胞转运的具体目标。解决这些问题需要在未来几年做出巨大努力，以阐明由于与肠道微生物群相互作用而印在肠道免疫细胞上的转运机制。

结论及展望

综上所述，本综述强调了在理解免疫细胞向肠道、肠道内和肠道外转运方面的成就，并描述了其对沿肠道肝脏、肠道关节和肠道脑轴免疫介导病理学的影响。我们还讨论了特异性干扰免疫细胞归巢、滞留、外出和再循环的当前和未来治疗方法的含义。与此同时，在过去几年中，已经阐明了几种新的细胞转运机制。值得注意的是，这些机制还包括将肠道连接至肝脏、关节和大脑等远端器官的微生物调控的细胞转运通路。这些通路可能会提供过多的未来治疗目标，而我们才刚刚开始意识到这些目标，因此未来需要在这些方面进一步深入研究。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41575-022-00663-1

转自：“医学科研小坑”微信公众号

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