Immunity：肾NF-κB活化损害尿酸稳态，从而促进与消瘦无关的肿瘤相关死亡率

背景

癌症恶病质或肿瘤诱导的宿主消瘦是一个以体重减轻、骨骼和脂肪组织萎缩、高血糖和死亡为特征的过程。由于致病机制尚不明确，从啮齿动物到果蝇等不同模式生物已被用于模拟消瘦的发展并满足未满足的临床需求。最近对荷瘤小鼠的研究表明，循环分泌蛋白，如激活素、肌生长抑制素、转化生长因子β (TGF-β)、甲状旁腺激素相关蛋白 (PTHrP)、白细胞介素-6 (IL-6)、IL-1、肿瘤坏死因子α (TNF-α)和干扰素γ (IFN-γ)在介导宿主器官消耗以应对肿瘤生长方面具有恶病质作用。然而，这些小鼠研究大多在无特定病原体 (SPF)条件下进行，忽视了细菌、真菌和病毒等环境微生物的潜在参与，这些微生物不可避免地与宿主相互作用，以调控宿主免疫反应和生理输出。环境因素和宿主免疫反应是否以及如何导致肿瘤诱导的器官消耗或死亡在很大程度上是未知的。

简介

2022年8月17日，来自中国武汉大学中南医院的Yuchen Chen及其团队在Immunity (IF: 22.553)杂志上发表名为Renal NF-κB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting的研究[1]。

研究亮点

1、果蝇yki3SA肠道肿瘤通过抑制肠道PGRP-SC2导致细菌超载。

2、肠道细菌清除增加了携带yki3SA肿瘤的果蝇的存活率。

3、肾脏特异性IMD-NF-kB阻断增加yki3SA荷瘤果蝇的存活率。

4、肾IMD-NF-kB阻断可减少yki3SA肿瘤相关的尿酸积累。

主要结果肠道微生物群的消除不会影响肿瘤诱导的宿主消瘦我们想知道肠道微生物群是否也有助于yki3SA肿瘤相关的宿主消瘦。为了解决这一假设，我们检查了导致宿主消瘦的肿瘤分泌型恶病质配体 (包括ImpL2、Pvf1和Upd3)的表达量，发现抗生素治疗对其中任何一种配体的表达都没有影响 (图2A)。此外，抗生素治疗未能影响肿瘤诱导的宿主消瘦，包括腹胀、高血糖、攀爬缺陷、肌肉线粒体损伤 (如碎裂嵴 (C)和低密度内腔(S)所示)和卵巢萎缩，但脂质丢失有所减轻 (图2B-2G)。我们也没有观察到无菌yki3SA果蝇的消瘦有明显改善(图2H)。总之，我们的结果表明，肠道微生物的增加和全身性IMD-NF-kB的激活不会影响yki3SA肿瘤诱导的宿主消瘦。

免疫相关的UA积累促进携带yki3SA肿瘤果蝇的死亡接下来，我们研究了肾脏IMD-NF-kB信号如何影响yki3SA荷瘤蝇的存活。据报道，果蝇肾脏器官在动物存活方面有效地调节水和代谢物排泄、脂质转运和尿酸代谢。我们分析了yki3SA蝇与对照组相比血淋巴中的代谢组学变化，并观察到参与嘌呤代谢的代谢产物高度富集(图6A)。通过分析嘌呤代谢的每一种代谢产物，我们发现与尿酸 (UA)相关的代谢产物 (包括鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、UA、尿囊素和尿囊酸)在yki3SA蝇中高度累积 (图6B和6C)。单细胞RNA-seq分析揭示了推定参与UA代谢，包括合成 (DhpD、Aox1、Aox3、ry)、转运 (Orct、CG6126、CG7881、MFS12、CG7882、w、st、Mrp4、CG4562、CG8654)和分解代谢 (Uro、CG30016、CG31763、Gip)的基因主要在肾PC中表达 (图6B)。此外，在yki3SA果蝇的肾器官中，参与UA合成的许多基因的表达量增加，而参与UA排泄和分解代谢的基因的表达量减少 (图6B和6D)。接下来，我们检查了yki3SA果蝇肾脏器官中的UA稳态，观察到大量暗沉积物，提示UA蓄积 (图6E)。我们一致地从生化角度分析了UA含量，发现在yki3SA蝇中，排泄的UA含量显著降低，而全身UA增加 (图6F)。

肿瘤分泌蛋白通过调控肾脏UA代谢差异调节死亡率ImpL2、Pvf1和Upd3等肿瘤分泌蛋白对于携带 yki3SA 肿瘤的果蝇发育至关重要。我们想知道它们是否通过免疫-UA轴调控yki3SA瘤蝇的存活。我们沉默了它们在肠道肿瘤中的表达，这已被证明可以在不影响肿瘤生长的情况下减轻消瘦效应。去除肠道肿瘤中的ImpL2有力地消除了肾黑色沉积物和全身UA蓄积，从而提高了yki3SA蝇的存活率 (图7A-7C)。由于ImpL2可抑制全身性胰岛素信号传导并激活FoxO (已显示FoxO可抑制肠道中的PGRP-SC2转录)，因此我们怀疑UA代谢和死亡率的改善是否与肠道中PGRP-SC2蛋白的产生有关。我们检查了肠道中的基因表达，观察到肿瘤诱导的PGRP-SC2抑制仅轻度恢复，而FoxO靶基因4EBP的诱导通过去除肿瘤衍生的ImpL2而在很大程度上恢复 (图7D)。请注意，肿瘤源性ImpL2不影响肿瘤相关的肠道细菌超载或全身性IMD-NF-kB激活 (图7E和7F)。为了证实这些结果，我们进一步沉默了FoxO在yki3SA内脏的ECs中的特异性表达，并一致发现 PGRP-SC2 表达与 4EBP 诱导的强钝相比轻度恢复。同样，EC FoxO缺乏未能缓解肿瘤生长、腹胀表型、全身性IMD-NF-kB激活或肾脏器官中UA蓄积。这些结果表明，ImpL2-FoxO轴仅以较小的方式参与肿瘤相关的PGRP-SC2抑制。

结论及展望总而言之，本研究的结果使人想起循环UA与一般癌症生存率之间负相关的临床观察结果。据报告，高血清UA (>6.7 mg/dL)与多种癌症的死亡风险增加相关。但目前对晚期癌症患者高尿酸血症的致病机制尚不十分清楚。请注意，已在患有胃肠道肿瘤和其他肿瘤的患者和啮齿动物中广泛观察到肠道微生物菌群失调。考虑到果蝇和哺乳动物中肠道共栖生物异常的保守调节及其相关的NF-kB激活，我们关于肾IMD-NF-kB调控UA稳态的发现为高尿酸血症的发生提供了非特征性机制，并表明靶向NF-kB介导的肠道-肾轴和UA维持作为癌症相关宿主死亡的治疗和管理的选择。

原文链接

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(22)00357-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761322003570%3Fshowall%3Dtrue

转自：“医学科研小坑”微信公众号

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