自 AlphaFold 横空出世以来，人工智能（AI）已经彻底革新了结构生物学的研究现状。DeepMind 公司开发的 AlphaFold 破解了持续半世纪的蛋白质折叠问题，并且已经预测出地球上几乎所有已知蛋白质结构；而在华盛顿大学，David Baker 教授团队设计出能够预测蛋白质复合体结构的 RosettaFold 工具后，正在攻克另一道天堑：从头设计功能性蛋白质分子。
在近期的《科学》上，Baker 教授团队连发两篇论文，呈现了 AI 设计蛋白质的最新突破：相比于传统手段，机器学习可以更加精准、快速地设计蛋白质分子，将设计蛋白质的时间长度从「月」缩短至「秒」。这项突破有望在全新疫苗、药物与治疗手段开发等领域带来新的革命。
当 Baker 教授团队意识到 RosettaFold 可以用来模拟多种相互作用蛋白的组装过程时，他们相信可以据此设计出能自我组装成纳米颗粒的蛋白质。但实际情况却是，他们设计的蛋白质却无法顺利折叠，不具备正常的功能。
如何解决所谓的蛋白质逆折叠问题，也就是根据给定的蛋白质结构，确定折叠成该结构的氨基酸序列？Baker 实验室的答案是一种全新的深度学习工具：ProteinMPNN。ProteinMPNN 借鉴了图像识别使用的神经网络，能够明确与特定结构相对应的序列。
在最新研究中，Baker 教授团队将设计功能性蛋白质的挑战分解为 3 个部分，并且分别设计了解决方案。
▲ProteinMPNN 设计出的蛋白质更可能按预期折叠（图片来源：Ian Haydon, UW Medicine Institute for Protein Design）
首先，是需要形成全新的蛋白质构型。在稍早前的一篇《科学》论文中，Baker 教授团队指出，AI 可以通过两种思路从头设计蛋白质。
其中一种是基于「幻想」（hallucination），简单来说，就是基于简单的提示实现输出：通过在所有可能的序列中进行搜索，来选择具有预期功能的序列。第二种是「修复」（inpainting），就类似于搜索栏的文字自动补齐功能。
▲「幻想」蛋白质示意图（图片来源：Sergey Ovchinnikov）
第二个挑战是，如何加速生产蛋白质的过程。为此，研究团队设计了一种用于生成氨基酸序列的新算法。在一篇《科学》论文中， ProteinMPNN 能以大约 1 秒的速度运行、设计蛋白质，相当于已有工具的至少 200 倍，运算结果也更优。
「当我们拥有海量数据时，训练神经网络很容易；但对于蛋白质，我们无法得到足够的样本。因此我们必须明确，这些分子中的哪些特征是最重要的。这有点像试错的过程。」Baker 实验室的博士后 Justas Dauparas 说。
第三个挑战则是生成的序列的功能性。为此，研究团队使用 AlphaFold 来独立评估，他们设计的氨基酸序列能否按预期的方式折叠。
「ProteinMPNN 的作用是设计蛋白质，而 AlphaFold 是预测蛋白质结构。」Baker 教授说。
而在同期《科学》的另一篇论文，Baker 教授团队证实，新型机器学习工具的联合使用能可靠地生成全新的功能性蛋白质。研究发现，使用 ProteinMPNN 生成的蛋白质更可能按预期计划折叠，因而他们可以用这些工具创造出非常复杂的蛋白质复合体。
▲研究设计了前所未有的纳米环形结构（图片来源：Ian Haydon, UW Medicine Institute for Protein Design）
借助 ProteinMPNN，研究团队使用冷冻电子显微镜等手段确定了 30 种全新的蛋白质结构，并且设计出前所未有的纳米环形结构。研究团队认为，这种环形结构可用于定制化的纳米机器，未来或许可以在医药领域大展身手。
Baker 教授表示，接下来几个月他们的目标是：提升这些工具的功能性，打造更具动态化、功能更强的蛋白质。又一次，结构生物学被带入一个全新的时代。
转自：“丁香学术”微信公众号
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