Current Biology：中国农业大学田见晖教授团队揭示早期胚胎 X 染色体剂量上调新机制

多数哺乳动物中，雌性具有 2 条 X 染色体，而雄性仅有 1 条 X 染色体。X、Y 染色体包含的基因数目及结构上的差异会导致基因剂量在雌雄之间以及性染色体与常染色体之间的失衡，破坏基因组稳态。而染色体剂量平衡是维持基因组稳态，保证细胞存活和正常生长的前提。

因此，哺乳动物在进化过程中建立了两种染色体剂量平衡机制来维持基因组稳态：雌性通过失活 1 条 X 染色体达到与雄性性染色体之间的剂量平衡，即 X 染色体失活（X-chromosome inactivation，XCI）；雌性及雄性中具有活性的 1 条 X 染色体通过转录上调实现性染色体与常染色体之间的剂量平衡，即 X 染色体上调（X-chromosome upregulation，XCU）1。

目前，XCI 的研究已经非常系统深入，相关机制的解析也越来越完整。尽管 XCU 提出已逾 60 年，但是关于这一调控机制至今仍未得到明确的阐述，特别是在早期发育过程中，XCU 的特征、机制及发育学功能，仍然是未知的。

2022 年 9 月 14 日，Current Biology《当代生物学》在线发表了中国农业大学动物科学技术学院田见晖教授团队青年拔尖人才安磊教授题为《BRD4 介导的少量 X 染色体连锁基因转录激活参与早期胚胎 X 染色体剂量上调》（A small proportion of X-linked genes contribute to X chromosome upregulation in early embryos via BRD4-mediated transcriptional activation）的研究论文，揭示了早期胚胎 X 染色体通过上调基因表达，进而平衡性染色体与常染色体剂量的新机制，并证实了其对早期胚胎发育能力的重要意义。

XCU 通过转录及转录后修饰调控基因表达，这也导致 XCU 的研究借助于测序技术的出现才得以开展。此前 XCU 的相关研究中，一直缺乏合适的算法来度量染色体之间的基因补偿剂量和 X 染色体连锁基因对染色体剂量的贡献，研究团队针对早期胚胎各染色体转录组动态变化，建立了专门的算法来度量 X 染色体剂量补偿的动态特征。通过对早期胚胎转录组数据进行深度分析，该研究首次发现 XCU 是伴随着合子基因组激活（Zygotic genome activation，ZGA）的进程启动和发生的，并且，在雌性胚胎中 XCU 与 XCI 协同调控 X 染色体的表达剂量，而这一特征在小鼠和牛之间表现出很强的保守性。

令人意外的是，X 染色体上仅少量基因（约 4%）为 XCU 做出了绝大比例的贡献，与整条染色质发生的 XCI 形成了鲜明对比。更重要的是，该研究揭示了 BRD4 在启动附植前胚胎 XCU 中具有重要作用，BRD4 缺失会导致 XCU 不充分，进而干扰囊胚线粒体功能并损伤胚胎发育潜能。进一步，研究团队还发现了 BRD4 异常表达导致的 XCU 紊乱与胆管癌等疾病的发生密切相关，说明由 BRD4 调控的 XCU 对于早期胚胎和成体细胞基因组稳态的维持均具有重要意义。

早期胚胎的染色体剂量平衡机制对于发育环境非常敏感。此前，田见晖教授团队曾率先揭示了由于体外受精（in vitro fertilization，IVF）培养环境中缺乏视黄酸，造成 IVF 胚胎 XCI 不足，进而引发雌性胚胎死亡，并最终导致 IVF 出生性别失衡的机制 2。这项工作引起了国内外相关领域的广泛关注，为动物胚胎生产和人类辅助生殖中 IVF 胚胎表观修饰错误的修正和 IVF 培养体系的提高，提供了重要的思路。在此次研究中，早期胚胎 XCU 发生规律和调控机制的揭示，不仅填补了发育学领域中染色体剂量平衡机制的重要空白，也为今后 IVF 发育体系的改善和相关疾病的治疗提供了重要的参考。

中国农业大学动物科学技术学院田见晖教授团队的青年拔尖人才安磊教授为论文通讯作者，团队博士研究生吕晴霁、杨潜颖为论文共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划项目（2021YFD1300901，2017YFD0501901，2017YFD0501905），国家自然科学基金重点项目（31930103），中央高校基本科研业务费专项资金（2022TC019）和家畜产业技术体系北京市创新团队（BAIC05-2022）的资助。

原文链接：

https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(22)01381-1

转自：“丁香学术”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！