Current Biology | 中国农业大学田见晖教授团队揭示早期胚胎X染色体剂量上调新机制

哺乳动物中，雌性具有2条X染色体，而雄性仅有1条X染色体。X染色体数目的差异将会导致基因剂量在雌雄之间以及性染色体与常染色体之间失衡，破坏基因组稳态。因此在进化过程中，哺乳动物建立了两个重要的染色体剂量平衡机制来维持基因组稳态：雌性细胞特异发生X染色体失活（X-chromosome inactivation，XCI）平衡雌雄之间的剂量；雌性与雄性均发生X染色体上调（X-chromosome upregulation，XCU）1平衡性染色体与常染色体之间的剂量。这两种染色体剂量平衡机制对于维持基因组稳态至关重要，是保证细胞存活和正常生长的前提。至目前，针对XCI的发生模式与发生机制的研究已经非常系统深入。然而，XCU的相关研究却非常有限，特别是在早期发育过程中，XCU的特征、机制及发育学功能，都是未知的。

2022年9月14日，中国农业大学动物科学技术学院田见晖教授团队青年拔尖人才安磊教授在Cell 子刊Current Biology 发表了题为“A small proportion of X-linked genes contribute to X chromosome upregulation in early embryos via BRD4-mediated transcriptional activation”的研究论文，该研究首次深度解析XCU的发生特征，并提出BRD4介导XCU的发生，以及XCU对早期胚胎发育能力的重要意义，和在疾病发生中的重要作用。

此前XCU的相关研究，一直缺乏合适的算法来度量X染色体连锁基因对X染色体连锁基因的贡献，团队针对早期胚胎各染色体转录组动态变化，建立了专门的算法来度量X染色体剂量补偿的动态特征。通过对早期胚胎转录组数据进行深度分析，首次发现以下特征：1. XCU是伴随着合子基因组激活（Zygotic genome activation，ZGA）的进程启动和发生的。2. 在雌性胚胎中XCU与XCI相互协调且独立调控X染色体的表达剂量，并且这一特征在小鼠和牛之间表现出很强的保守性。3. 令人感到意外的发现是，X染色体上的少量基因（约4%）为XCU剂量补偿做出绝大比例的贡献，与整个X染色质发生的XCI形成了鲜明对比。4. 更重要的是，该研究揭示了BRD4在启动附植前胚胎XCU中具有重要作用，BRD4缺失会导致XCU不充分，进而干扰囊胚线粒体功能并损伤胚胎发育潜能。5. 进一步，通过BRD4异常表达导致的XCU紊乱与胆管癌等疾病的发生密切相关确认了XCU在疾病发生中的重要意义，为相关疾病的治疗提供了新的思路。以上发现说明这一机制对于早期胚胎和成体细胞基因组稳态的维持都具有重要意义。早期胚胎的染色体剂量平衡机制对于发育环境非常敏感。此前，田见晖教授团队曾率先揭示了由于体外受精（in vitro fertilization，IVF）培养环境中缺乏视黄酸，造成IVF胚胎XCI不足，进而引发雌性胚胎死亡，并最终导致IVF出生性别失衡的机制2。这项工作引起了国内外相关领域的广泛关注，为动物胚胎生产和人类辅助生殖中IVF胚胎表观修饰错误的修正和IVF培养体系的提高，提供了重要的思路。在此次研究中，早期胚胎XCU发生规律和调控机制的揭示，不仅填补了发育学领域中染色体剂量平衡机制的重要空白，也为今后IVF发育体系的改善和相关疾病的治疗提供了重要的参考。

中国农业大学动物科学技术学院田见晖教授团队的青年拔尖人才安磊教授为论文通讯作者，团队博士研究生吕晴霁、杨潜颖为论文共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划项目（2021YFD1300901，2017YFD0501901，2017YFD0501905），国家自然科学基金重点项目（31930103），中央高校基本科研业务费专项资金（2022TC019）和家畜产业技术体系北京市创新团队（BAIC05-2022）的资助。

原文链接：

https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(22)01381-1

转自：“iNature”微信公众号

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