STTT（IF=38）| 苏州大学吴德沛/徐杨/马守宝等发现树突状细胞在急性移植物抗宿主病中起重要作用

白介素27 (IL-27)是一种异二聚体细胞因子，由 Epstein-Barr 病毒诱导的 3和p28组成，是一种多效细胞因子，具有促进和抗炎的特性。然而，IL-27在急性移植物抗宿主病中的确切作用尚不完全清楚。

2022年9月16日，苏州大学吴德沛、徐杨、马守宝及新加坡国立大学刘海燕共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Dendritic cell-derived IL-27 p28 regulates T cell program in pathogenicity and alleviates acute graft-versus-host disease”的研究论文，该研究表明树突状细胞衍生的IL-27 p28调节T细胞程序的致病性，并缓解急性移植物抗宿主病。

在本研究中，作者利用树突状细胞(DCs)中IL-27 p28缺乏的小鼠，证明IL-27 p28缺乏导致Treg细胞功能受损，效应T细胞应答增强，对应于小鼠aGVHD加重。此外，通过单细胞RNA测序，作者发现IL-27 p28的缺失会损害Treg细胞的生成，并促进胸腺中IL1R2+TIGIT+致病性CD4+ T细胞处于稳定状态。IL-27 p28缺乏促进STAT1磷酸化和Th1细胞应答，抑制Treg细胞分化和功能。最后，血清中IL-27 p28水平高的患者II-IV级aGVHD的发生率显著降低，总体生存期比IL-27 p28水平低的患者更好。因此，研究结果表明，DC衍生的IL-27 p28在aGVHD的发病机制中通过调节胸腺发育过程中的Treg/Teff细胞平衡发挥保护作用。IL-27 p28可能是预测人类移植后aGVHD发展的一个有价值的标记物。

急性移植物抗宿主病(aGVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后早期的主要并发症之一，其特征是主要由供体T细胞介导的宿主组织损伤，随后与供体或宿主来源的抗原递呈细胞(APCs)相互作用。预处理诱导组织损伤，并导致供体或宿主APCs分泌大量的促炎细胞因子，包括IL-1β， IL-6, IL-12和TNF-α，然后触发同种异体反应T细胞的激活和增殖，随后促进供体T细胞向Th1, Th2或Th17表型极化。这些细胞通过其效应细胞因子，如IFN-γ、IL-4或IL17A，进一步促进aGVHD的发病。值得注意的是，一些靶向细胞因子的治疗方法已经在aGVHD预防方面显示出了有希望的结果。因此，更好地了解aGVHD的病理生理学有助于制定预防和治疗aGVHD的新策略。IL-27是一种异二聚体细胞因子，由EBI3和p28组成，通过与IL-27Rα(也称为WSX1)和gp130形成的IL-27受体结合发出信号。据报道，p28亚基可以独立于EBI3分泌，并反向拮抗IL-27信号。IL-27主要由活化的APCs产生，包括DCs、单核细胞和巨噬细胞。IL-27Rα在包括T细胞、B细胞、肠上皮细胞和造血干细胞在内的一系列细胞类型中组成性表达。IL-27和IL27受体通过JAK1/2和STAT1/3通路转导细胞信号。IL-27被认为是一种具有强大免疫调节功能的炎症细胞因子。一方面，IL-27的早期特征是促进NK细胞和幼稚CD4+ T细胞产生IFN-γ。IL-27还可诱导T-bet表达，促进Th1细胞功能。同样，IL-27Rα在感染性疾病Th1细胞分化中也起着至关重要的作用。由树突状细胞和单核细胞产生的内源性IL-27 p28增加了抗原特异性CD8+ T细胞的扩增及其在疫苗诱导的细胞免疫中的效应功能。另一方面，IL-27通过促进Treg、T调节型1 (Tr1)、IFN-γ+T-bet+Foxp3−Th1、Th2和Th17细胞中IL-10的释放发挥免疫抑制作用。缺乏IL-27Rα的T细胞不能通过TCR刺激产生IL-10。IL-27Rα消融术小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)具有高度易感性，这与IL-17A产生增强有关。一致地，IL-27Rα 的 Treg 细胞特异性消耗通过削弱Treg细胞稳定性来论证EAE发展。此外，IL27上调了T细胞上多种抑制分子的表达，包括程序性死亡配体1 (PDL1)、淋巴细胞激活基因3 (Lag3)、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3 (Tim3)和干细胞抗原-1 (Sca-1)。先天类自然调节B1-a细胞(i27-Breg)产生的IL-27通过上调PD-1和Lag3从而抑制Th1/17反应来预防神经炎症。疟原虫感染时，抗原特异性Foxp3−CD4+T细胞的亚群也能产生IL-27。最近的一项研究表明，CX3CR1+细胞产生IL-27并抑制小鼠肥胖。然而，在aGVHD的发展过程中，IL-27的确切细胞来源还没有完全解决。最近的研究表明，IL-27 p28的缺乏加剧，而阻断IL-27 p28信号则缓解了小鼠模型中的aGVHD。然而，供体T细胞上缺乏IL-27Rα的表达减少了Th1反应并减轻了aGVHD。因此，IL-27信号在aGVHD中的作用仍有争议。此外，IL-27在aGVHD患者中的表达模式和临床意义尚不清楚。

Treg细胞是免疫反应和耐受的中心调节因子，可有效抑制急性和慢性移植物抗宿主病。IL-27调节Treg细胞分化和在恶性肿瘤、过敏性疾病和自身免疫性疾病中的作用已被广泛接受。IL-27 基因治疗通过抑制小鼠 Treg 细胞功能诱导黑色素瘤排斥反应，促进CD4+CD45Rbhi T细胞诱导的结肠炎。然而，IL-27促进了Treg细胞上Lag3的表达，减弱了抗原诱导的过敏性炎症反应。IL-27还能促进T-bet+CXCR3+ Treg细胞的增殖，限制Th1细胞型感染。IL-27或IL-27Rα缺陷小鼠Treg发育无变化，提示IL-27在稳定状态下不影响Treg稳态。在aGVHD的背景下，IL-27的预刺激增强了iTreg的功能，而IL-27Rα的表达抑制了异体allo-BMT后Treg的发展。因此，IL-27信号在Treg调节中对aGVHD的复杂作用还有待进一步研究。在本研究中，该研究发现IL-27 p28在aGVHD中主要由DCs产生，IL-27 p28的DC特异性缺陷以细胞固有的方式调节T细胞程序的致病性，从而减轻aGVHD。IL-27 p28缺失通过IFN-γ/STAT1信号通路抑制Th1反应，促进Treg细胞分化和抑制能力。IL-27 p28的缺乏抑制了Treg的生成，促进了胸腺中IL-1R2+TIGIT+致病性CD4+ T细胞的稳定生长。该研究还观察到，在allo-HSCT患者中，血清中IL-27 p28的高水平与较低的严重aGVHD发生率相关，这表明DC衍生的IL-27 p28可以防止aGVHD的发展，并可能是allo-HSCT后严重aGVHD的潜在预后标记物。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01147-z

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！