Cell | 一切都会改变！清华大学张永辉等报道靶向整合素的口服药物开发策略

整合素是经过验证的药物靶点。然而，三种整合素的小分子抑制剂在慢性适应症的后期临床试验中失败了。这种不利的结果可能部分是由部分激动引起的，即高亲和力、扩展开放的整合素构象的稳定。

2022年9月15日，哈佛医学院Timothy A. Springer，Zhu Jieqing及清华大学张永辉共同通讯在Cell 在线发表题为“A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors”的研究论文，该研究表明整合素 αIIbβ3 和 α4β1 的失败小分子抑制剂稳定了高亲和力构象。此外，该研究发现多种 αIIbβ3 拮抗剂中存在一个简单的化学特征，可以稳定整合素的弯曲闭合构象。闭合抑制剂包含一个极性氮原子，它通过氢键稳定一个水分子，该水分子介于金属离子依赖性粘附位点 (MIDAS) 中的丝氨酸残基和金属之间。这种水的排出是过渡到开放构象的必要条件。这种金属配位的变化对整联蛋白来说是普遍的，表明药物设计原理对整联蛋白家族具有广泛的适用性，正如与远缘相关的整联蛋白α4β1所验证的那样。

整合素是有吸引力的治疗靶点，在多种疾病中具有核心功能。24 个整合素 αβ 异二聚体已进化出高度专业化的功能。整合素 α4β7/α4β1 和 α4β7 特异性抗体分别被批准用于多发性硬化症和溃疡性结肠炎。整合素配体结合口袋是小分子异常好的结合位点。白细胞整合素 LFA-1 (αLβ2) 和血小板上的纤维蛋白原受体整合素 αIIbβ3 的小分子分别被批准用于干眼症和急性预防血栓形成。然而，尽管出现了新的靶点，包括纤维化和免疫肿瘤学中的整合素 αVβ6 和 αVβ8，但没有批准的慢性（口服）小分子整合素拮抗剂。在肠胃外配体模拟物成功之后，开发口服 αIIbβ3 拮抗剂的药物研发受到了对“抗血栓治疗新时代的曙光。然而，口服整合素拮抗剂以及肠胃外抑制剂的长期给药却遭遇了巨大的失败。在总共 42,530 名患者中进行的五项口服 αIIbβ3 抑制剂的 III 期试验失败。在所有试验中，接受治疗的患者的死亡率显著高于安慰剂对照组，尽管紧急血运重建的需求显著减少。同时阿司匹林治疗降低了死亡率，这表明血小板介导的事件是导致不良结果的原因。αIIbβ3 治疗的短期益处和长期危害之间的对比是惊人的，并表明“存在临床相关的‘毒性’机制”。

这些失败的原因似乎至少部分源于整合素构象变化引起的激动。大多数整合素，包括 αIIbβ3，主要以低亲和力、弯曲闭合 (BC) 构象存在于细胞表面，但在与其生物配体结合时变为高亲和力延伸开放 (EO) 状态。αIIbβ3 拮抗作用的一个已知并发症是针对整合素构象表位或配体诱导的结合位点 (LIBS) 的抗体的预先存在或药物暴露刺激的产生。在 III 期失败后，αIIbβ3 拮抗剂的研发被关闭，该领域的出版物大幅下降。

因此，关于一类刚刚出现的 αIIbβ3 拮抗剂如何发挥作用的故事——它不会诱发 LIBS。几种抑制剂作为非 LIBS 诱导剂发表，但没有描述它们是如何被发现的以及将它们与 LIBS 诱导剂区分开来的化学性质。此外，αIIbβ3 拮抗剂的开发在它们的第一个结构与 αIIbβ3 结合之前就停止了，这些结构都带有 LIBS 诱导剂。尽管学术研究人员已经报道了非 LIBS 诱导的 αIIbβ3 和 αVβ3 抑制剂，但它们尚未扩展到具有其他 β-亚基的整合素。

需要一种通过小分子拮抗剂抑制整合素构象变化的原理，该原理可以扩展到具有其他β-亚基的整合素。在多发性硬化症的 II 期试验中，考虑使用 firategrast（一种双重 α4β1/α4β7 整合素拮抗剂）的危险安全信号。高剂量显著有益，中剂量没有显著影响，低剂量显著有害，这与部分激动剂的作用和整合素活性构象的诱导一致。然而，人们对firategrast知之甚少，包括它是否诱导α4β1的高亲和力状态。

该研究表明整合素 αIIbβ3 和 α4β1 的失败小分子抑制剂稳定了高亲和力构象。此外，该研究发现多种 αIIbβ3 拮抗剂中存在一个简单的化学特征，可以稳定整合素的弯曲闭合构象。闭合抑制剂包含一个极性氮原子，它通过氢键稳定一个水分子，该水分子介于金属离子依赖性粘附位点 (MIDAS) 中的丝氨酸残基和金属之间。这种水的排出是过渡到开放构象的必要条件。这种金属配位的变化对整联蛋白来说是普遍的，表明药物设计原理对整联蛋白家族具有广泛的适用性，正如与远缘相关的整联蛋白α4β1所验证的那样。

整合素从发现迄今近40年，其生物学意义已被广泛认知，小分子口服药物的发展却历经波折。而这一多年的合作研究，最终揭示了由水介导的、使整合素处于安全“闭合”状态的小分子药物设计原理，无疑对未来整合素药物的开发有重大意义。正如这篇论文开篇所引用的达芬奇名言所述：“伴随着时间和水，一切都会改变”（In time and with water, everything changes—Leonardo da Vince）。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00995-3#%20

转自：“iNature”微信公众号

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