Hepatology | 西安交通大学李宗芳/吕社民等揭示脾肝轴介导肝脏发病的机制

肝纤维化是慢性肝病最常见的后果，每年在全世界造成超过 100 万人死亡。单核细胞衍生的巨噬细胞 (monocyte-derived macrophages, MoMFs) 是炎症下肝巨噬细胞的主要群体，在肝纤维化进展中起着至关重要的作用。

脾脏在炎症条件下充当额外的单核细胞储库。然而，脾参与肝纤维化发病机制的确切机制仍不清楚。2022年9月13日，西安交通大学李宗芳、吕社民和中国科学技术大学陈永艳共同通讯在Hepatology 杂志在线发表题为“CD11b+CD43hiLy6Clo splenocyte-derived macrophages exacerbate liver fibrosis via spleen-liver axis”的研究论文。该研究从纤维化肝脏中纯化的脾源性 CD11b+ 细胞中鉴定出一种CD11b+CD43hiLy6Clo脾单核细胞 (splenic monocytes, sM-1s) 亚型，该亚型在肝纤维化小鼠的脾脏和肝脏中均显著扩增。CD11b+CD43hiLy6Clo脾单核细胞迁移到肝脏并转移到巨噬细胞，这是肝纤维化恶化的原因。这项发现揭示了脾肝轴在肝脏发病机制中的确切机制，并阐明了 sM-1 作为控制肝脏疾病的候选靶标的潜力。

肝纤维化是肝损伤的结果，其特征是由活化和转分化的肝星状细胞 (hepatic stellate cells, HSCs) 产生的细胞外基质 (extracellular matrix, ECM) 过度积累。纤维化通常先于慢性炎症，而持久性炎症进一步引发肝硬化甚至肝细胞癌的发展。响应炎症信号，激活的免疫细胞被招募来损伤肝脏，帮助维持炎症性肝脏环境，从而促进肝脏疾病的进展。基于脾影响肝免疫细胞组成的结果，新证据表明，在某些肝病中，脾是骨髓以外的额外炎症细胞资源。然而，脾脏参与肝纤维化发病机制的确切机制尚不清楚。巨噬细胞是肝脏中最丰富的免疫细胞，在肝脏炎症中起关键作用。肝脏巨噬细胞包括肝脏驻留巨噬细胞（枯否细胞）和单核细胞衍生巨噬细胞 (MoMFs)，后者是肝脏炎症过程中的主要参与者。MoMF通过激活自身、帮助募集白细胞和 HSCs 以及与其他细胞建立串扰来发挥促炎和促纤维化作用。长期以来，骨髓一直被认为是循环单核细胞的唯一来源，然而最近被证明，脾脏可作为单核细胞储存库，以适应缺血性心肌损伤、缺血性脑损伤、动脉粥样硬化病变和肝肺综合征等疾病中快速发作的炎症的需求。因此，探索脾单核细胞在炎症性肝病中的反应具有可预见的意义。在肝损伤的不同阶段，可以分为ly6Chigh（ly6Chi）和ly6Clow（ly6Clo）两个不同功能状态的亚群，ly6Chi巨噬细胞表现为促炎促损伤的作用，而ly6Clo巨噬细胞则表现为促纤维降解和促修复作用，因此肝脏中lyChi/ly6Clo比例可以作为评价肝脏巨噬细胞整体功能的重要指标。在这项研究中，研究人员使用由 CCl4 和西方高脂饮食 (WD-HFD) 诱导的肝纤维化小鼠模型，通过脾切除术和脾细胞输注，观察到脾脏 CD11b+ 细胞作为 Ly6Clo MoMFs 在肝内积累，加剧了 CCl4 诱导的肝纤维化。脾细胞向纤维化肝脏的迁移通过 KikGR 小鼠的脾特异性光转换进一步直接可视化，并通过 CD45.1+/CD45.2+ 脾移植证实。接着，研究人员利用单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 技术对从纤维化肝脏中纯化的脾源性 CD11b+ 细胞进行注释，并鉴定出一种CD11b+CD43hiLy6Clo 脾单核细胞 (sM-1s) 亚型，该亚型在肝纤维化小鼠的脾脏和肝脏中均显著扩增。

进一步机制研究表明，sM-1s表现出成熟特征，F4/80高表达，产生大量活性氧，并表现出优先迁移到肝脏。一旦被招募，sM-1s 会依次转化为 sM-2s（高表达的 Mif、Msr1、Clec4d 和 Cstb），然后转化为 sMφs，其巨噬细胞特征在纤维化组织中具有更高表达的 CX3CR1、F4/80、MHC II 和 CD64肝脏环境。此外，sM-2s 和 sMφs 被证明能够激活肝星状细胞，从而加剧肝纤维化。总的来说，该研究发现一种独特的CD11b+CD43hiLy6Clo单核细胞亚型在肝纤维化小鼠的脾脏中扩张。这些细胞被积极招募到纤维化肝脏并转变为巨噬细胞表型，促进肝内 Ly6Clo MoMFs 积累，并通过激活 HSCs 加剧肝纤维化。这项研究为解释脾细胞迁移到纤维化肝脏致病提供了直接证据，说明脾肝轴在参与肝脏疾病中发挥重要调控作用。

原文链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32782

转自：“iNature”微信公众号

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