STTT | 再取进展！华中科技大学高庆蕾等团队发现难治性卵巢癌的潜在治疗新方法

精细调控的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路对癌细胞的生存至关重要。将细胞推出MAPK适应区的扰动会导致细胞死亡。

2022年9月12日，华中科技大学高庆蕾及方勇共同通讯在 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Elaiophylin triggers paraptosis and preferentially kills ovarian cancer drug-resistant cells by inducing MAPK hyperactivation”的研究论文，该研究表明Elaiophylin可通过诱导MAPK过度活化触发副凋亡并优先杀死卵巢癌耐药细胞。该研究证明了Elaiophylin在诱导过度内质网(ER)应激、内质网衍生的细胞质空泡化以及通过在多种癌细胞中过度激活MAPK通路而导致的细胞副凋亡方面的新作用。

全基因组CRISPR/Cas9敲除文库筛选鉴定出SHP2（MAPK 通路的上游中间体）是Elaiophylin诱导的细胞副凋亡的关键靶点。细胞热转移实验(CETSA)和表面等离子体共振(SPR)实验进一步证实了SHP2与Elaiophylin的直接结合。通过敲除SHP2或药理抑制剂抑制SHP2/SOS1/MAPK通路，可以明显减弱Elaiophylin诱导的细胞副凋亡和自噬抑制。有趣的是，Elaiophylin显著增加了已经升高的MAPK水平，并优先杀死增强基础MAPK水平的耐药细胞。在对铂、紫杉烷或PARPi耐药的多种荷瘤小鼠模型中，Elaiophylin通过触发细胞副凋亡克服了耐药性，这表明Elaiophylin可能为难治性卵巢癌提供一种合理的治疗策略。

另外，2022年3月，华中科技大学高庆蕾团队在Lancet Digital Health （IF=37）在线发表题为“Deep learning-enabled pelvic ultrasound images for accurate diagnosis of ovarian cancer in China: a retrospective, multicentre, diagnostic study” 的研究论文，该研究表明DCNN模型在基于图像识别的卵巢癌诊断中具有良好的性能。DCNN模型可以在专家负荷过大的城市和医疗资源稀缺的偏远地区实施。这种应用程序可以利用其自动化特性简化工作流程，并提供专家级别的诊断性能，而不受地理障碍的影响（点击阅读）。

异常激活的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号存在于85%以上的癌症中，占40%以上的癌症病例。MAPK通路抑制剂正在实验室和临床研究中加紧研究，以确定其对各种肿瘤的疗效，但MAPK信号再激活可能不可避免地发展并导致治疗失败。有趣的是，获得耐药性的癌细胞被用于最佳水平的MAPK信号，增强这些细胞中的MAPK活性从而具有了抗肿瘤作用。例如，在药物成瘾耐药细胞中，急性MAPK抑制剂戒断或ERK2过表达导致MAPK信号过度，从而引起细胞毒性。敲除负MAPK调节蛋白磷酸酶6催化亚基(PPP6C )或双特异性磷酸酶4/6 (DUSP4/6)会导致MAPK过度激活，并选择性地损害MAPK基线水平升高的黑色素瘤细胞的活力。据报道，失调的MAPK甚至可能导致耐药黑色素瘤细胞的凋亡、慢循环、衰老和parthanatos相关细胞死亡。这些现象表明癌细胞需要一个精细调整的MAPK适应区，且超过一定的阈值将不能耐受。卵巢上皮癌(EOC)是最致命的妇科癌症，往往不能早期发现和治疗。由于不推荐在平均风险无症状的女性中进行筛查，大多数EOCs(>80%)在晚期被诊断。在过去的20年里，减重手术后以铂/紫杉为基础的辅助化疗一直是EOC的标准治疗方法，在新诊断的患者中有令人鼓舞的临床反应。不幸的是，大多数EOCs由于耐药的出现而无法治愈。最近，聚合酶抑制剂(PARPi)彻底改变了EOC管理。然而，PARPi获得性耐药仍然是不可避免的。在EOC中，MAPK活化已被证明会削弱铂、紫杉烷和PARPi的疗效。具体来说，微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶1 (MAST1)诱导的MAPK激活有助于铂不敏感，并与缩短EOC中的生存时间相关。RAF/MEK/ERK通路的上调可下调FoxM1从而产生紫杉醇耐药。通过调节FOXO3a-BIM级联，RAS/MAPK活动增加导致对PARPi的反应受损。因此，引入能够根除耐药肿瘤细胞的药物是改善EOC预后的重要途径。

副凋亡(Paraptosis)是一种特殊的程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)，伴随大量细胞质空泡，包括内质网(ER)和/或线粒体的扩张。其不依赖于半胱天冬酶，缺乏细胞凋亡的典型形态变化，但需要转录和翻译。因此，环己酰亚胺(CHX)抑制蛋白质合成可以有效地阻断副凋亡，而凋亡抑制剂如caspase抑制剂则没有影响。在大多数情况下，副凋亡是由MAPKs(如MEKs或JNKs)介导的。因此，对这些激酶的特异性抑制可以拯救副凋亡，也可以被AIP-1/Alix(凋亡连接基因2-相互作用蛋白1，也被称为Alix) 特异性阻断。研究人员假设通过诱导MAPK激活介导的副凋亡，内在MAPK信号增强的耐药癌细胞可以被优先消除。在这里，该研究证明了从Streptomyces melanosporus 中分离的天然C2 -对称大二环内酯类抗生素Elaiophylin 通过MAPK通路的过度激活诱导ER衍生的空泡化和随后的副凋亡。更重要的是，MAPK在铂耐药、紫杉耐药或PARPi耐药癌细胞中的活化，使癌细胞在对抗细胞毒性药物时具有生存优势，同时增加了它们对Elaiophylin的敏感性，成为治疗难治性EOC的可开发靶点。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01131-7

转自：“iNature”微信公众号

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