STTT | 上海中医药大学贾立军/华东理工大学李剑发现靶向衰老细胞治疗疾病的新策略

细胞衰老是一种独特的细胞命运，是细胞在应答一系列内在和外在的压力时出现的复制阻滞。细胞衰老不仅可以促进发育和伤口愈合进程，还能限制肿瘤的发生。靶向衰老细胞通过阻止细胞周期和诱导细胞衰老是一种很有前途的抗癌策略。然而，衰老细胞可以促进恶性肿瘤和耐药性。因此，随着衰老的诱导成为一种可行的治疗概念，考虑如何消除那些衰老的癌细胞是很重要的。

2022年9月9日，上海中医药大学贾立军和华东理工大学李剑共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=38）杂志在线发表题为“Pro-senescence neddylation inhibitor combined with a senescence activated β-galactosidase prodrug to selectively target cancer cells”的研究论文，该研究设计并合成了多靶向抑制剂 linifanib（LIN）的乙酰化β-半乳糖苷前药 Gal-LIN，并评估其与小分子 neddylation 抑制剂 MLN4924 （MLN）组合的抗癌功效。

该研究表明与正常细胞相比，MLN和 Gal-LIN 的组合在癌细胞中具有更高的协同作用。总之，该研究表明MLN 驱动的前药联合疗法的发展对于改善癌症治疗以及其他人类衰老相关疾病具有巨大应用前景。

衰老细胞易受特定的小分子抑制剂的影响，称为“senolytics”，它优先在衰老细胞中引发细胞凋亡。最近，提出了一种两步聚焦衰老的治疗概念，将衰老诱导剂与衰老溶解药物相结合，选择性地消除衰老细胞。从理论上讲，以衰老为中心的组合策略不仅增加了抗癌效果，还降低了耐药风险，同时也降低了经典药物组合的叠加安全风险。然而，诱导剂的低促衰老选择性和抗衰老化合物的稀缺阻碍了两步法以衰老为重点的抗癌策略的应用。因此，除了不断发现特异性诱导剂和抗衰老剂外，还需要改进靶向衰老联合治疗的策略。蛋白质neddylation 是一种重要的翻译后修饰，它将 NEDD8（neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated gene 8）与底物结合。之前的其他研究发现，小分子neddylation 抑制剂MLN4924 (MLN) 通过抑制p21 降解来诱导癌细胞衰老。衰老相关的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 是一种经典的衰老标志物。 SA-β-gal染色测定显示MLN在多种癌细胞系中具有有效的促衰老活性，与其他代表性衰老诱导剂相当。此外，与正常细胞相比，MLN在癌细胞中诱导更多的 SA-β-gal，特别是在 A549 和 H1299 人肺癌细胞系中。BCL2 抑制剂 navitoclax 被称为特异性抗衰老药物，用于鉴定新型衰老诱导剂。本研究表明，navitoclax 消除了 MLN 诱导A549细胞衰老，而对非衰老细胞的影响较小。同时，MLN 在 A549 细胞中比在 p21 沉默的A549 细胞中诱导更多的 SA-β-gal，表明 MLN 的促衰老选择性与 p21 的积累有关。随后，研究人员探索了MLN驱动的以衰老为中心的联合治疗的实用性。发现多靶向抑制剂linifanib (LIN) 呈现出优异的协同功效（Q = 1.7-2.81）的所有值。组合指数（CI）分析验证了LIN与MLN的协同作用（CI = 0.58-0.67的ED50）。此外，MLN 和LIN 的组合比单独使用任何一种药物具有更显着的生长抑制。

接下来，研究人员设计并合成了 LIN 的乙酰化β-半乳糖苷前药Gal-LIN，以评估与 MLN 组合的抗癌功效。Gal-LIN 保持失活，但当半乳糖缀合被 SA-β-gal 切割时变得活跃。集落形成试验表明，MLN 和Gal-LIN 的组合不仅比单独使用任何一种药物更有效，而且还选择性地抑制了 A549 和 H1299 细胞的生长，包括在每种药物的高浓度下。衰老药物具有两个经典特征，包括消除衰老细胞和诱导细胞凋亡。 Gal-LIN 显着降低 MLN 诱导的衰老细胞中的 SA-β-gal 水平，并诱导细胞凋亡，表明 Gal-LIN 作为双功能前药，不仅与 MLN 具有协同作用，但也显示出消除衰老癌细胞的潜力。总之，MLN驱动的以衰老为重点的前药联合治疗策略显示出有希望的抗癌作用和低毒性。该研究提出的这种策略也可以扩展到其他类型的组合，例如 MLN 与 β-gal 激活的细胞毒剂或抗衰老药物的组合。此外，MLN 驱动的前药联合疗法的发展对于改善癌症治疗以及其他人类衰老相关疾病具有相当大的前景。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01128-2

转自：“iNature”微信公众号

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