KI（IF=19）| 汕头大学刘斌/周应毕发现急性肾损伤的潜在治疗靶点

坏死性炎症在诸如急性肾损伤(AKI)等疾病中起着重要作用。已有研究阐明，在炎症中起重要作用的前列腺素可能在低浓度下激活E-前列腺素3受体(EP3)。然而，EP3阻断是如何与调控的细胞死亡相互作用并影响AKI的仍不清楚。
2022年9月7日，汕头大学刘斌及周应毕共同通讯在Kidney International（IF=19）在线发表题为“E-prostanoid 3 receptor deficiency on myeloid cells protects against ischemic acute kidney injury via breaking the auto-amplification loop of necroinflammation”的研究论文，该研究表明骨髓细胞上的E-前列腺素3受体缺乏通过打破坏死性炎症的自动扩增环来保护缺血性急性肾损伤。本研究通过Ep3敲除(Ep3-/-)、骨髓嵌合、骨髓条件敲除Ep3及相应对照小鼠缺血再灌注(30分钟/24小时)诱导AKI。缺血再灌注后前列腺素E2和I2的产生明显增加，阻断或拮抗EP3均可改善缺血再灌注损伤。缺乏EP3可抑制炎症细胞因子释放、中性粒细胞浸润和血清高流动性组box 1水平，但额外的TLR4抑制TAK-242不能提供进一步的保护，以防止损伤和炎症。Ep3-/-的保护作用主要是通过抑制混合谱系激酶结构域样依赖的坏死，这是由于抑制了细胞因子的产生，并通过上调caspase-8将细胞死亡方式从坏死转变为凋亡，部分原因是抑制了IL-6/JAK2/STAT3信号通路。当坏死被抑制时，EP3缺乏不能进一步减轻损伤。Ep3-/- 在骨髓源性细胞中，特别是在髓系细胞中，对肾脏的保护作用与Ep3全域缺失相同。因此，该研究结果表明，EP3的缺乏，尤其是髓系细胞的缺乏，通过抑制炎症和打破坏死炎症的自动扩增环来改善缺血性AKI。因此，EP3可能是预防和/或治疗AKI的一个有希望的靶点。

急性肾损伤(AKI)的发病率和死亡率较高，缺血再灌注损伤(IRI)是其主要原因之一。缺血性AKI可在败血症、血管内容量减少和低血压、肾血管疾病和药物治疗等情况下发生，坏死的小管细胞是一个关键的组织学特征。调控细胞死亡(regulatory cell death, RCD)途径，包括凋亡和调控坏死(regulatory necrosis, RN)，已被提出参与AKI，而RN可能以坏死、铁死亡、线粒体通透性转变(MPT)驱动的坏死、焦变性和parthanatos(可能与MPT-RN重叠)的形式发生。其中，以混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)磷酸化和易位为特征的坏死，在肾缺血AKI中起重要作用。凋亡和RN的相对贡献取决于胰岛素的严重程度。细胞凋亡引起轻微的炎症反应，而坏死导致细胞膜破裂的强烈炎症反应。此外，凋亡、坏死和自噬之间存在串扰。例如，caspase-8已被证明是控制细胞凋亡、坏死和焦变性的分子开关。RN导致损伤相关分子模式(DAMPs)的释放，触发炎症和细胞因子释放，导致相邻细胞的继发性坏死。这种坏死炎症的自动扩增环路可导致器官坏死甚至多器官衰竭。因此，抑制炎症或坏死以打破恶性循环可能为治疗包括AKI在内的相关疾病提供新的策略。另一方面，大多数阻断RCD通路的策略都不能提供有效的保护来对抗这些疾病，至少部分原因是多种细胞死亡形式的存在，其优势取决于干扰的类型和严重程度，和/或在干预后将一种形式的RCD转换为同等或更具破坏性的形式的便利程度。尽管如此，抑制炎症已被证明可以减轻缺血再灌注(IR)诱导的AKI，但其如何与RCD相互作用发挥其作用尚未被揭示。

非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制环氧化酶(COX；包括COX-1和COX-2)，其是应用最广泛的药物之一。一些研究表明，COX-1和/或COX-2的抑制具有保护作用，而另一些研究表明，COX-2的抑制或缺失不是有益的，甚至对肾IRI有不利影响。这可能是由于COX衍生的前列腺素，包括前列腺素E2 (PGE2)、PGI2、PGF2α、PGD2和血栓素A2 (TxA2)，通过多个受体起作用，其中一些受体在病理条件下具有保护作用。此外，非甾体抗炎药已被证明能引起线粒体的氧化应激。一些临床研究甚至表明，非甾体抗炎药的使用与AKI的风险之间存在关联。因此，一种新的治疗策略可能是只针对肾IRI中有问题的前列腺素受体(s)。PGE2/E-前列腺素3受体(EP3)信号通路可以通过EP3/Gi/Ca2+内流信号通路介导急性炎症反应。作者和其他课题组已经阐明除了PGE2外，前列腺素也可以激活EP3。然而，EP3缺乏是否会影响IR诱导的AKI及其潜在机制尚不清楚。本研究表明，EP3缺乏可通过抑制炎症而打破坏死炎症的自动扩增环，从而改善IR引起的AKI。此外，该已经获得了骨髓(BM)嵌合小鼠，以及骨髓细胞特异性敲除小鼠，以明确说明EP3对实质细胞和白细胞的相对贡献。因此，该研究结果表明，EP3的缺乏，尤其是髓系细胞的缺乏，通过抑制炎症和打破坏死炎症的自动扩增环来改善缺血性AKI。因此，EP3可能是预防和/或治疗AKI的一个有希望的靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.08.019

转自：“iNature”微信公众号

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