北大黄晓军 / 李程团队合作揭示抑制自然杀伤细胞分泌干扰素的关键调控因子

自然杀伤（NK）细胞是一种重要的淋巴细胞，通过分泌干扰素（IFN-γ）等细胞因子抵御细菌感染或肿瘤入侵。对 NK 细胞的研究发现，广泛应用于造血干细胞动员和中性粒细胞减少症治疗的细胞因子——粒细胞集落刺激因子（G-CSF），能够有效抑制 NK 细胞中 IFN-γ 的分泌。

2022 年 9 月 13 日，北京大学人民医院黄晓军研究组和北京大学生命科学学院李程研究组合作在 Cell Reports 期刊发表论文，揭示了 G-CSF 通过 GR-SOCS1 信号轴抑制 NK 细胞分泌 IFN-γ 的分子机制。

研究团队首先对 G-CSF 动员前、后健康供者骨髓来源的 NK 细胞进行了转录组 RNA-seq 分析，发现 SOCS1 是 G-CSF 作用后表达水平上调最显著的基因。随后，在 NK 细胞系（NK92）中进行的 SOCS1 过表达和敲除实验证明，SOCS1 表达上调可以有效抑制 NK 细胞分泌 IFN-γ；相反，敲除 SOCS1 可以逆转 G-CSF 对 NK 细胞分泌 IFN-γ 的抑制作用。因此，G-CSF 抑制 NK 细胞分泌 IFN-γ 与 SOCS1 表达水平上调有关。

为了进一步揭示 G-CSF 上调 NK 细胞中 SOCS1 表达的分子机制，研究者对 G-CSF 动员前、后的 NK 细胞进行了染色质开放性 ATAC-seq 分析。
整合分析两种测序技术获得的数据发现，由 NR3C1 基因编码的糖皮质激素受体（GR）是 G-CSF 影响 NK 细胞的关键调控因子，G-CSF 动员后染色质开放性增强的区域显著富集 GR 结合的 DNA 基序序列。

通过进一步验证染色质和蛋白质互作关系，研究人员证明 G-CSF 促进 GR 的转录与入核，G-CSF 动员后，染色质开放性增强的区域伴随着 GR 结合水平的增加。其中，SOCS1 附近的两个增强子在 G-CSF 动员后也呈现出 GR 结合水平的增加。这些结果表明，G-CSF 上调 SOCS1 的表达可能与 GR 有关。
与此同时，对小鼠进行 G-CSF 动员实验则发现，用 GR 拮抗剂（RU486）遏制 GR 作用，可以有效逆转 G-CSF 上调 SOCS1 的转录及抑制 IFN-γ 分泌，进一步证实 G-CSF 通过激活 GR 进而上调 SOCS1 的转录。

最后，为了揭示 GR 上调 SOCS1 表达的调控机制，研究者对 G-CSF 动员前、后的 NK 细胞进行了三维基因组 Hi-C 实验。分析发现 G-CSF 作用后 SOCS1 与其上游两个增强子（E1，E2）的相互作用频率显著增加。

综上，该研究通过多组学整合分析并结合体内、体外功能实验，提出了 G-CSF 抑制 NK 细胞分泌 IFN-γ 的分子机制模型：G-CSF 促进 GR 转录并激活 GR 入核，GR 在 SOCS1 增强子处的结合增强了 SOCS1 启动子与增强子的相互作用进而促进 SOCS1 的转录，而 SOCS1 表达水平的升高最终有效抑制了 IFN-γ 的分泌。

研究团队总结说，这项工作揭示了 NK 细胞中依赖于 GR-SOCS1 信号轴的 IFN-γ 分泌调控新机制，为临床上炎症相关疾病的治疗提供了新思路。

转自：“丁香学术”微信公众号

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