Nature 子刊：这种代谢「废物」使抗肿瘤免疫细胞恢复了活力

乳酸，一直被认为是骨骼肌在运动过程中碳水化合物发酵或无氧糖酵解产生的代谢废物。1931 年诺贝尔生理学或医学奖得主 Otto Warburg 首次指出癌细胞即使在有氧的情况下也会迅速产生乳酸，这一过程被称为有氧糖酵解。随后，科学家们先后报道了乳酸（带有额外质子的乳酸盐）与癌症生长和免疫抑制有关。

最近对人类肺癌患者的研究表明，乳酸可以取代葡萄糖成为大多数组织的主要燃料来源。然而，关于乳酸对抗肿瘤免疫的作用科学家们仍知之甚少。

北京时间 9 月 7 日，发表在 Nature Communications 上的一项最新研究中，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究团队首次阐明乳酸在多种肿瘤模型中通过增加 CD8+ T 细胞促进了抗肿瘤免疫。这一发现有望被用于开发新的策略，从而增强免疫疗法的抗肿瘤效果。此外，由于运动可以提高内源性乳酸水平，因此该研究也暗示了运动有助于增强免疫力以对抗癌症。

乳酸是葡萄糖分子糖酵解代谢产生的关键代谢物，也可以作为许多细胞类型的主要能量来源。然而，在肿瘤免疫微环境中，乳酸对癌症和免疫细胞的影响非常复杂且难以破译，而酸性质子（糖酵解的副产物）进一步混淆了这一点。

在这项新研究中，研究人员给结肠癌或黑色素瘤小鼠皮下注射了乳酸盐，给对照组荷瘤小鼠注射了葡萄糖溶液。他们发现，乳酸治疗显著抑制了肿瘤生长。相比之下，葡萄糖的作用相对较小。

研究人员认为，乳酸的免疫保护作用此前未得到充分的重视是因为肿瘤酸性的免疫抑制作用占了主导地位。在动物研究中，乳酸治疗增加了乳酸剂量，但没有提高肿瘤的酸度。与所有其他 T 细胞状态相比，乳酸治疗导致干细胞样 CD8+ T 细胞数量明显增加，并抑制了肿瘤生长。小鼠脾细胞和体外培养的人源 CD8+T 细胞进一步证实了这一点。

在经基因工程改造缺乏 CD8+ T 细胞的小鼠中进行同样的实验时，乳酸对肿瘤的抑制作用被阻断。这表明，乳酸介导的抗肿瘤效力主要是由肿瘤中的 CD8+ T 细胞所驱动的。这一发现为免疫功能的代谢重编程提供了新的思路，并区分了乳酸和肿瘤酸度对抗肿瘤免疫的作用。

研究人员还发现，单独使用乳酸不能完全清除肿瘤；但当加入组蛋白脱乙酰酶（HDAC，一种常用的免疫检查点抑制剂）时，大约一半小鼠的肿瘤完全消失。

此外，乳酸还能显著改善抗癌疫苗的效果，并增加了注射到荷瘤小鼠体内培养的 CD8+ T 细胞的抗癌反应。

进一步的单细胞 RNA 测序分析表明，乳酸治疗增加肿瘤中浸润的 CD8+ T 细胞数量。与对照组动物相比，乳酸治疗组小鼠的 CD8+ T 细胞表达了更多与干细胞样 T 细胞相关的基因，但表达与 T 细胞耗竭标志物相关的基因较少，这使它们更适合有效地对抗癌症。

在临床上，乳酸被广泛用作乳酸钠林格或哈特曼氏溶液，并已有充分的证据证明其可以安全性用于液体复苏和减少代谢性酸中毒。目前的林格氏液或乳酸浓度增加的改良溶液可以在癌症患者的免疫治疗期间保护 CD8+ T 细胞功能。在离体 T 细胞扩增中加入乳酸可能有利于嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗。

总之，这项新研究揭示了乳酸在抗肿瘤免疫中的特殊免疫保护作用，从而提出乳酸可以用来补充现有的癌症免疫疗法。此外，由于运动可以自然提高乳酸水平，因此可能有助于预防癌症，或者增强免疫系统以对抗癌症。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32521-8

转自：“丁香学术”微信公众号

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