Gut （IF=32）| 暨南大学张冬梅/叶文才/陈敏锋等发现结直肠癌肝转移的潜在分子机理

血源性传播是结直肠癌 (CRC) 转移的普遍途径。然而，作为血管的看门人，肿瘤周细胞（TPCs）在血源性转移中的作用仍然很大程度上未知。

2022年9月7日，暨南大学张冬梅，叶文才，陈敏锋及瑞典卡罗林斯卡医学院曹义海共同通讯在Gut （IF=32）在线发表题为“Novel TCF21high pericyte subpopulation promotes colorectal cancer metastasis by remodelling perivascular matrix ”的研究论文，该研究通过scRNA-seq 鉴定了 13 个 TPC 亚群。一种新的 TCF21high TPC 子集，称为“基质-周细胞”，与 CRC 患者的肝转移有关。 TPCs 中的 TCF21 增加了血管周围 ECM 硬度、胶原蛋白重排和基底膜降解，建立了血管周围转移性微环境以引发结直肠癌肝转移 (CRCLM)。

TPCs 中 Tcf21 的消耗减轻了血管周围 ECM 重塑和 CRCLM，而 TCF21high TPCs 和 CRC 细胞的共注射显著促进了 CRCLM。机制上，整合素 α5 的缺失抑制了 FAK/PI3K/AKT/DNMT1 轴，从而损害了 TCF21high TPC 中的 TCF21 启动子DNA 高甲基化。总之，本研究揭示了 TPCs 在血源性转移中的先前未知作用，并为 CRC 转移提供了潜在的诊断标志物和治疗靶点。

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，结直肠癌肝转移（CRCLM）是导致疾病死亡的主要原因。 CRCLM是血行播散的结果，是指肿瘤细胞浸润进入循环系统并从血管外渗，随后在肝脏形成转移灶。肿瘤内渗是血行转移的关键和限速步骤，在此期间肿瘤细胞侵入血管周围细胞外基质（ECM），破坏内皮屏障并进入血液循环。在血管内，侵入的肿瘤细胞与内皮细胞和免疫细胞接触，形成肿瘤转移微环境（TMEM）。周细胞是嵌入毛细血管壁内并包裹在内皮细胞周围的收缩细胞，在那里它们充当内皮细胞的监督者以调节血管稳定性和血管通透性。然而，肿瘤周细胞（TPCs）在血源性转移中的作用仍存在争议。

附着在内皮细胞上的 TPC 作为抑制肿瘤细胞内渗的生理屏障。已显示 NG2+ 或 PDGFRβ+ 周细胞的遗传耗竭或对周细胞募集的药物抑制可增强血管通透性和瘤内缺氧，从而促进肿瘤细胞上皮间质转化 (EMT) 和肿瘤转移。肿瘤来源的 PDGF-BB 诱导周细胞-成纤维细胞转化 (PFT)，导致细胞从血管中脱离或分泌白细胞介素 33 以募集肿瘤相关巨噬细胞，增强血源性转移。

肿瘤来源的外泌体激活周细胞中的 KLF4，导致细胞脱离和纤连蛋白在次级器官中大量沉积，从而建立转移前生态位以促进血行转移。然而，TPCs 也发挥前转移作用。原发性肿瘤中表达 CD45-VLA-1bri或内皮唾液酸蛋白的周细胞通过以细胞接触依赖性方式促进肿瘤细胞内渗而不改变肿瘤血管结构或通透性，从而促进血源性转移。 TPCs 对血源性转移的这些矛盾影响可能与其异质性有关，但尚未确定。

来自 CRC 患者的 TPC 中基质周细胞的转录组学特征（图源自Gut ）

TCF21 是转录因子碱性螺旋-环-螺旋家族的成员，对胚胎发生至关重要。 TCF21 的缺乏导致多器官异常和新生儿致死率。 TCF21在冠状动脉平滑肌细胞中的高表达抑制其分化并促进其迁移和增殖，有助于稳定动脉粥样硬化斑块并降低冠状动脉疾病的风险。 TCF21 还驱动内脏脂肪干细胞中炎症基因的表达和胶原蛋白 IV 的沉积。TCF21 在各种类型的肿瘤中充当肿瘤抑制因子，由于其启动子高甲基化，它在肿瘤细胞中低表达。然而，TCF21 在 TPCs 中的表达谱和功能仍然未知。

在这里，该研究使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 来剖析对来自有或没有肝转移的 CRC 患者的 TPC 的异质性，并确定了 13 个不同的 TPC 亚群。其中，一种新的 TCF21high TPC 子集，称为基质周细胞，与 CRCLM 相关。 TPCs中的TCF21增加了血管周围胶原蛋白的沉积和重排以及基底膜的降解，促进了血管周围转移微环境（PMM）的建立，从而增强了肿瘤细胞的血管内渗透。

周细胞特异性敲除 Tcf21 通过减少血管周围 ECM 重塑、维持基底膜的完整性和减少循环肿瘤细胞 (CTC) 来抑制 CRCLM。此外，TCF21 在基质周细胞中的表达受到整合素 α5 缺失的调节，这通过 FAK/PI3K/AKT-DNMT1 轴赋予了 TCF21 的 启动子DNA 高甲基化。总之，本研究揭示了 TPCs 在血源性转移中的先前未知作用，并为 CRC 转移提供了潜在的诊断标志物和治疗靶点。

参考消息：

https://gut.bmj.com/content/early/2022/09/06/gutjnl-2022-327913

转自：“iNature”微信公众号

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