Cell Metabolism | 南京大学毕艳团队揭示脂肪-大脑间通讯影响糖尿病认知功能障碍新机制

2型糖尿病 (Type 2 diabetes, T2D) 是一种慢性代谢疾病，由于胰岛素分泌缺陷，导致糖代谢异常及相关代谢紊乱。如果胰腺不能正常分泌胰岛素，就会导致血糖升高，如果不治疗，还可能会引发各种健康问题。这通常称为“胰岛素抵抗”。2 型糖尿病与认知障碍风险增加有关，包括轻度认知障碍和痴呆，这威胁到患者进行日常生活、学习、工作和社会交往。

2022年9月6日，南京大学毕艳团队在Cell Metabolism 杂志在线发表题为“Extracellular vesicles mediate the communication of adipose tissue with brain and promote cognitive impairment associated with insulin resistance”的研究论文，该研究首次发现外泌体介导脂肪-大脑间通讯并促进糖尿病认知功能障碍的发生。

以肥胖相关胰岛素抵抗为主要表现的 2 型糖尿病（T2D）与认知障碍风险增加有关，包括轻度认知障碍和痴呆。葡萄糖失调是认知障碍的既定风险因素。然而，临床试验表明，血糖控制对认知功能的有益影响有限，迫切需要能够预防糖尿病认知障碍的新策略。全世界超过60%–90%的T2D患者肥胖。研究表明，肥胖或中心性肥胖的参与者发生认知障碍的风险更高，肥胖 T2D 患者的脑结构和认知异常比瘦 T2D 患者更严重，表明脂肪组织在认知发展中的潜在作用。脂肪组织被认为是最大的内分泌器官，并产生广泛的生物活性因子，作为与周围器官和中枢神经系统协同沟通的介质。脂肪组织分泌的多种因子，如瘦素和脂联素，作用于下丘脑神经元并作为代谢活动的调节剂。此外，瘦素促进海马神经元的突触前和突触后递质释放和敏感性，以帮助维持空间学习和记忆功能的表现。越来越多的证据表明，脂肪组织功能障碍在 T2D 的认知障碍中起重要作用。尽管如此，尚未开发出针对这些脂肪组织相关机制的有希望的药物干预来治疗认知障碍。该研究首先利用脂肪移植来研究脂肪组织在糖尿病认知功能损伤中的作用。结果发现，正常小鼠在移植糖尿病小鼠的脂肪组织后出现认知功能损伤，海马突触密度降低。进一步实验发现，糖尿病脂肪组织分泌的脂肪因子可造成神经元突触损伤，而去除外泌体可显著减轻此效应。为进一步研究脂肪组织来源的EVs是否直接参与糖尿病认知功能障碍的发生，研究人员分别用高脂饮食喂养的小鼠和糖尿病患者脂肪组织来源的EVs处理正常小鼠，结果发现正常小鼠出现显著的突触丢失和认知功能损伤。进一步通过EVs示踪技术发现，脂肪组织来源的EVs可被运输到脑中，并在海马神经元中富集。这提示糖尿病中脂肪组织来源的EVs对认知功能具有有害影响。已有研究表明，miRNAs是脂肪组织EVs中发挥生物学功能的关键分子。研究人员利用基因编辑技术，发现脂肪组织EVs可将miRNAs运输至海马脑区，而靶向清除脂肪组织EVs中的miRNAs则可减轻糖尿病小鼠的认知功能损伤。进一步研究发现，与正常受试者相比，患有T2D受试者的脂肪组织、脂肪组织EVs和血清EVs中miR-9-3p水平显著上调。有趣的是，抑制海马或者脂肪组织中的miR-9-3p可显著缓解糖尿病相关突触损伤和认知功能损伤。进一步研究发现miR-9-3p通过靶向脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 进而诱导突触损伤。

总的来说，该研究确定了以前未知的脂肪组织-大脑器官间通讯机制，证明了脂肪组织衍生的细胞外囊泡及其货物 microRNAs介导脂肪组织和大脑之间的器官间通讯，其可以以膜蛋白依赖性方式转移到大脑中并富含神经元，尤其是海马体。此外，研究表明靶向脂肪组织衍生的 EVs 或其货物 miRNA 可显著预防肥胖相关胰岛素抵抗的认知障碍，这一发现可能为糖尿病认知障碍的药物干预提供有希望的策略。该论文由课题组成员王进和南京大学生命科学院李靓作为共同第一作者，张洲、朱烨、张旭宏和南京大学生命科学学院张辰宇教授为共同作者，毕艳教授为通讯作者。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00347-3

转自：“iNature”微信公众号

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