STTT（IF=38）| 中山大学项鹏/易慧敏发现间充质基质细胞通过胆碱能抗炎途径缓解急性呼吸窘迫综合征

间充质基质细胞 (MSCs) 已被认为是治疗急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的有希望的替代方法。然而，它们的治疗效果存在显著的异质性，这主要是由于对 MSCs 治疗活性机制的不完全理解。

2022年9月5日，中山大学项鹏及易慧敏共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Mesenchymal stromal cells alleviate acute respiratory distress syndrome through the cholinergic anti-inflammatory pathway”的研究论文，该研究假设胆碱能抗炎通路 (CAP)，被认为是一种神经免疫通路，可能参与了 MSCs 减轻 ARDS 的治疗机制。使用脂多糖（LPS）和细菌性肺部炎症模型，该研究发现MSC 输注后 6 小时，炎症细胞浸润和伊文思蓝（Evans blue）渗漏减少，肺组织中胆碱乙酰转移酶（ChAT）和囊泡乙酰胆碱转运蛋白（VAChT）的表达水平显著增加6小时后MSC输液。当迷走神经被阻断或使用α7烟碱型乙酰胆碱（ACh）受体（α7nAChR）敲除小鼠时，MSCs的治疗效果显著降低，提示CAP可能在MSCs治疗ARDS的作用中发挥重要作用。

该研究结果进一步表明，MSC 衍生的前列腺素 E2 (PGE2) 可能促进 ACh 的合成和释放。此外，基于 nAChR 和 α7nAChR 激动剂的功效，该研究发现在临床研究 (ChiCTR2100047403) 中，烟碱型胆碱能受体兴奋剂洛贝林可减轻 ARDS 患者的肺部炎症和呼吸道症状。总之，该研究揭示了以前未被认识的 MSC 介导的 CAP 激活机制作为 MSCs 缓解 ARDS 样综合征的手段，为 MSCs 的临床转化或治疗 ARDS 患者的 CAP 相关策略提供了见解。

急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是一种潜在可逆的疾病，死亡率高达 30% 至 40%。它在临床上被定义为在损伤或新的/恶化的呼吸道症状后 1 周内发生的呼吸衰竭，并伴有胸部 X 光片上的双侧混浊。随着 ARDS 的进展，肺泡巨噬细胞抵御病原体并在远端呼吸道引发炎症反应。这种疾病的特征包括不受控制的肺泡炎症以及促炎介质的过度产生，这会导致肺损伤和呼吸衰竭。尽管支持性护理和呼吸机管理有所改善，但 ARDS 仍然与高死亡率和发病率有关。此外，COVID-19 大流行正在全球范围内迅速且持续地蔓延，导致严重的呼吸道疾病和死亡。患者需要重症监护的最常见原因是需要呼吸支持，其中三分之二的患者符合 ARDS 的标准。因此，迫切需要研究 ARDS 的有效治疗策略。作为 ARDS 的潜在治疗方法，间充质基质细胞 (MSC) 由于其多效性而具有吸引力。间充质干细胞是具有低免疫原性的多能细胞，可释放多种旁分泌因子，包括抗炎细胞因子、抗凋亡因子和抗菌肽。几项临床前研究表明，间充质干细胞可有效减轻急性肺损伤的严重程度。

单臂临床研究表明，单次推注 MSCs 对 22 名持续性 ARDS 患者是安全的，并显著减轻了肺损伤；在这些患者中，脉搏氧饱和度％（SpO2）在治疗后的前 12 小时内显著增加，支气管肺泡灌洗液（BALF）中 TNF-α 和 IL-6 的水平在输注后持续改善。同样，在 1 期临床试验中，中度或重度 ARDS 患者对 MSC 治疗的耐受性良好，肺损伤评分改善，IL-6 和 IL-8 水平降低。然而，在一项随机 2a 期临床试验中，MSCs 未能改善临床症状。这些结果表明迫切需要阐明 MSCs 在 ARDS 患者中发挥治疗作用的机制的作用。人体气道的自主神经支配有助于气道功能的许多方面。与交感或肾上腺素能神经系统的稀疏分布相比，副交感神经是控制气道平滑肌张力和气道分泌物的主要神经成分。此外，副交感神经系统可以释放神经递质乙酰胆碱 (ACh) 以控制称为胆碱能抗炎通路 (CAP) 的神经免疫调节通路，该通路可能抑制局部细胞因子的过量产生并防止破坏作用。在这里，该研究揭示了 MSC 治疗通过 CAP 途径显著保护小鼠免受细菌性肺炎或 LPS 诱导的肺损伤。当通过迷走神经切断术 (VGX) 和药理学/基因消融实验抑制 CAP 时，MSCs 的抗炎作用在肺损伤模型中显著降低。总之，该研究揭示了以前未被认识的 MSC 介导的 CAP 激活机制作为 MSCs 缓解 ARDS 样综合征的手段，为 MSCs 的临床转化或治疗 ARDS 患者的 CAP 相关策略提供了见解。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01124-6

转自：“iNature”微信公众号

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