Science 子刊：董晨团队揭示 RORγt 维持成熟 Th17 细胞谱系新机制

Th17 细胞在粘膜免疫、抵抗胞外菌感染、促进自身免疫性疾病中发挥重要作用。在 Th17 细胞的早期分化发育过程中，特征性转录因子 RORγt 发挥关键调控功能，使其成为重要的药物靶点，然而其在已发育 Th17 细胞中的功能及调控机制尚不完全清楚。

2022 年 8 月 26 日，清华大学免疫学研究所董晨院士团队在 Science Advances 期刊发表了题为：RORγt expression in mature Th17 cells safeguards their lineage specification by inhibiting conversion to Th2 cells 的研究论文。

该论文阐述了 RORγt 在维持成熟 Th17 细胞谱系及抑制 Th2 细胞特征性分子表达中的重要功能。

在这项研究中，利用诱导性 Rorc 敲除系统，研究人员发现，维持成熟 Th17 细胞的谱系特征及其在实验性自身反应性脑脊髓炎中的致病性，均需要持续性的 RORγt 表达。RORγt 能够通过调控超级增强子（super enhancer）相关的表观修饰，维持 Th17 细胞命运。

有趣的是，与此前普遍认为的 Th17-Th1 细胞间转化不同，研究团队发现，无论在早期还是成熟期敲除 Rorc，在表观遗传、转录及蛋白质表达水平，Th17 细胞均显著上调 Th2 细胞特征性分子的表达，包括 IL-4，IL-5 和 Gata3 等。这一过程依赖于 RORγt 对 Il4 转录的直接抑制作用。同时，多种 RORγt 小分子抑制剂处理，以及在实验性自身反应性脑脊髓炎和肠炎动物模型中敲除 Rorc，均能观察到 IL-4 和 Th2 特征性分子表达的升高。

这一研究发现不仅完善了 RORγt 对 Th17 细胞调控功能的理解，也对临床中 RORγt 靶向药物的有效性及潜在副作用提供了理论依据。

清华大学免疫所博士生迟欣欣为该文第一作者，清华大学免疫所教授、上海免疫治疗创新研究院院长董晨院士和清华大学免疫所副研究员王小虎为本文的共同通讯作者。本研究由国家自然科学基金、北京市自然科学基金、上海市科委等项目提供支持。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn7774

转自：“丁香学术”微信公众号

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