Nature：徐华强 / 蒋轶 / 张抒扬合作揭示自身免疫性甲亢甲减的分子机制

当前，全球约有 7.5 亿人患有甲状腺疾病。弥漫性毒性甲状腺肿是甲状腺功能亢进的主要疾病表型，属于自身免疫性疾病，在人群中的总发病率约为 1%，但目前临床上还没有很好的治疗手段。

北京时间 2022 年 8 月 8 日晚 23 时，《自然》发表了中科院上海药物研究所研究员徐华强、蒋轶、北京协和医院教授张抒扬等合作完成的研究，该研究不仅揭示了促甲状腺激素（TSH）与促甲状腺素受体（TSHR）相互作用的细节模式，还揭示了自身免疫性抗体 M22 与 TSHR 相互作用的分子细节，为临床开发用于治疗甲状腺相关疾病的抗体或小分子药物提供了结构依据。

「这项研究最大的亮点，在于首次揭示了自身免疫性抗体如何诱导 GPCR 的激活或抑制从而引发相关疾病的发生。」论文共同第一作者、中科院上海药物所博士段佳在接受《中国科学报》采访时表示。

近年来，甲状腺相关疾病的发病率正逐年上升，我国甲状腺相关疾病的总患病率高达 20%。甲状腺的主要生理功能是分泌甲状腺素调控机体能量代谢，而这一功能的实现依赖于甲状腺细胞表面的 TSHR 感知垂体细胞分泌的 TSH 信号。

此外，TSHR 在介导甲状腺发挥正常的生理功能外，也参与了自身免疫性甲亢甲减的发生发展。机体免疫系统被异常激活后，能够产生大量激活型抗体和抑制性抗体，这些抗体可直接作用于 TSHR 引起受体被过度激活或抑制，从而引发甲亢或甲减的发生。

在过往的研究中，由于 TSH 和 TSHR 结构的复杂性及不稳定性，目前仍无相关结构信息被报道。TSH 是用于辅助治疗甲状腺癌的重要临床药物，同时也是包括 McCune-Albright 综合征、垂体促甲状腺激素腺瘤以及原发性先天性甲状腺功能减退症在内的多种重大罕见病的重要靶标和关键分子。但 TSH 如何作用于 TSHR 引发甲状腺素分泌的分子机制却一直未知；人源激活型抗体和抑制性抗体是如何作用于 TSHR 继而引发受体激活或抑制的机制也仍然未知；激活型抗体与激素 TSH 激活 TSHR 的方式有何区别，也仍有待进一步的探索。此外，靶向 TSHR 的小分子别构激动剂是如何激活受体的分子机制也一直是研究的重点。

为了探究 TSHR 在体内如何介导人体正常生理功能和疾病发生发展的分子机制，研究团队采用单颗粒冷冻电镜技术，分别对 TSH 激活 TSHR 形成的 Gs 复合物、人源激活型抗体 M22 激活 TSHR 形成的 Gs 复合物以及人源抑制型抗体结合的 TSHR 进行了结构重塑。

通过系统研究 TSHR 与内源性激素 TSH 和小分子激动剂 ML-109 的结构，研究人员揭示了激素 TSH 和别构激动剂 ML-109 诱导受体激活的机制；此外，通过解析激活型抗体 M22 和抑制型抗体 K1-70 与 TSHR 的结构，他们还发现了 TSHR 如何被自身免疫性抗体激活或抑制的结构基础，从而为针对 TSHR 功能异常从而引发的自身免疫性疾病的抗体药物和小分子药物发现提供了更加清晰的模板和思路。

段佳告诉《中国科学报》，下一步，团队将继续深入研究靶向 TSHR 的抗体药物的设计与开发，从而实现有效治疗弥漫性毒性甲状腺肿等自身免疫性甲状腺疾病。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05173-3

转自：“丁香学术”微信公众号

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