《细胞报告》：天津医科大学王荃/姚智发现肠道共生细菌参与肠道稳态调控新机制

炎性肠病（IBD）是一种全球性疾病，在我国发病率呈显著上升趋势。IBD发病机制仍不清楚，认为与肠道菌群和遗传等多种因素相关。肠道菌群对宿主生理和病理具有重要影响，特别在免疫发育和稳态调节方面具有多种效应。肠道菌群及相关代谢物对宿主的免疫调节机制研究处于起步阶段，大量效应菌株和相关代谢物有待挖掘。

北京时间2022年8月30日晚23时，天津医科大学基础医学院、天津市免疫学研究所王荃教授和姚智教授合作在Cell Reports杂志上在线发表论文“Enterobacter ludwigii protects DSS-induced colitis through choline-mediated immune tolerance”。

该研究通过筛选获得了一株具有缓解实验性结肠炎的菌株Enterobacter ludwigii。研究人员发现该菌培养上清中小于3KD的代谢物具有直接诱导DC免疫耐受效应，并证明其中一种代谢物胆碱可通过α7nAChR介导的RA和TGF-β上调诱导DC对Treg分化的免疫耐受能力，从而保护小鼠耐受DSS诱导的结肠炎。

该研究提出了肠道共生细菌通过与肠粘膜免疫系统相互作用影响肠道稳态的新机制，并为IBD提供了潜在的治疗新思路。

研究人员首先通过多种抗生素结合DSS诱导小鼠结肠炎模型，发现甲硝唑处理组小鼠体现出肠炎症状显著减轻的表型。进一步通过肠道菌群比较分析，发现甲硝唑处理组粪便菌群中若干兼性厌氧菌丰度上调。尽管之前的报道笼统认为兼性厌氧菌与肠炎正相关，研究人员猜测可能某些特定的兼性厌氧菌在维持肠道稳态中存在有益作用。进一步的筛选发现甲硝唑处理组小鼠粪便中的Enterobacter ludwigii对DSS诱导小鼠结肠炎具有显著的缓解效应，并通过多个模型验证发现该菌株在预防和治疗DSS诱导结肠炎中均有作用。

机制研究发现该菌株显著提升了小鼠肠道中CD103阳性DC细胞以及iTreg的数量和比例。体外实验发现，该菌培养上清液中小于3KD组分处理的DC具有免疫耐受的特征；比较代谢组学显示细菌培养上清液中小于3KD组分富含胆碱，胆碱能够直接增强小鼠肠系膜淋巴结DC和BMDC的免疫耐受特征。该菌的基因组学研究发现其具有编码磷脂酰丝氨酸合成酶的基因，该基因对胆碱从头合成非常重要。抑制α7nAChR（胆碱的内源性受体）、RA或TGF-β（参与DC诱导的Treg分化的主要介质），削弱了由胆碱或菌株上清中小于3KD组分诱导的DC免疫耐受能力。体内动物实验进一步验证该菌株或胆碱通过α7nAChR，RA和TGF-β缓解DSS诱导小鼠结肠炎。

天津医科大学基础医学院博士研究生李倩倩、孙璇和于开源为论文第一作者，王荃教授和姚智教授为通讯作者。研究所用基因敲除小鼠得到南开大学曹雪涛教授和中国医学科学院血液病研究所冯晓明教授的支持，所用实验技术得到天津医科大学李龙教授的支持。

该研究受到国家自然科学基金、国家重点研发计划、天津市自然科学基金项目的支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111308

转自：“小柯生命”微信公众号

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