CMI（IF=22）| 厦门大学肖昌春/刘文贤/李奇渊发现Myc在抗肿瘤免疫起重要作用

Myc的异常表达是人类癌症中最常见的致癌事件之一。目前正在开发许多用于治疗Myc驱动的癌症的Myc抑制剂。除了直接靶向肿瘤细胞外，Myc抑制已被证明可以调节肿瘤微环境以促进肿瘤消退。然而，在肿瘤微环境中，Myc抑制对免疫细胞的影响仍然知之甚少。

2022年8月12日，厦门大学肖昌春，刘文贤，李奇渊及Yang Chao 共同通讯在Cellular & Molecular Immunology (IF=22) 在线发表题为“Myc inhibition tips the immune balance to promote antitumor immunity”的研究论文，该研究表明Myc抑制剂可以通过打破CD8 T和Treg细胞之间的平衡来作为治疗癌症的免疫疗法。该研究表明，适应性免疫系统在药物抑制 Myc 的抗肿瘤作用中起着至关重要的作用。结合遗传和药理学方法，发现Myc抑制可通过抑制肿瘤中调节性T (Treg)细胞的稳态和静息性Treg (rTreg)细胞向活化Treg (aTreg)细胞的分化来增强CD8 T细胞功能。

重要的是，该研究证明了不同的Myc表达水平赋予不同的T细胞亚群对药物抑制Myc的敏感性。虽然消融Myc基因已被证明可抑制 CD8 T 细胞功能，但与CD8 T细胞相比，Treg细胞表达的Myc蛋白更少，对Myc抑制剂也更敏感。CD8 T和Treg细胞对Myc抑制剂的敏感性差异导致了CD8 T细胞对Myc的抑制功能增强。研究结果表明，Myc抑制剂可以诱导肿瘤进展期间的抗肿瘤免疫反应。

Myc致癌基因与许多人类癌症的发病机制有联系，其异常表达可能是由在转录、转录后和蛋白质水平上起作用的机制引起的。Myc是人类癌症中最常见的扩增癌基因之一。在淋巴恶性肿瘤中，Myc在免疫球蛋白和T细胞受体(TCR)基因位点的染色体易位经常被检测到。来自其他通路的上游致癌信号，如Notch、Wnt、TGF-β、Hedgehog、EGFR、ALK和Hippo，也可以驱动癌症中Myc的异常表达。因此，即使Myc不是致癌病变的驱动因素，它也可以作为细胞外和细胞内致癌信号的整合者。因此，这种分子是癌症治疗的致命弱点。

Myc 通过肿瘤细胞的内在和外在机制促进肿瘤发生。Myc在肿瘤细胞中的表达控制着细胞的生长、增殖、存活和分化。此外，Myc还通过调节先天和适应性免疫系统以及调节细胞因子来调节肿瘤微环境。因此，在T细胞急性淋巴细胞淋巴瘤的条件性 Myc 转基因小鼠模型中，Myc的失活在野生型中诱导了持续的肿瘤消退，而在免疫缺陷宿主中则没有。值得注意的是，CD4而非CD8 T细胞的缺失足以防止Myc失活诱导的肿瘤退化。CD4 T细胞在Myc灭活诱导的肿瘤细胞衰老和抑制肿瘤血管生成中是必需的。

最近，多个研究小组报道Myc调节多种类型肿瘤细胞中免疫检查点基因CD47和PD-L1的表达。CD47可使肿瘤细胞避免吞噬，而PD-L1可抑制肿瘤微环境中的T细胞应答。在某些类型的癌症中维持肿瘤发生需要Myc诱导 CD47 和 PD-L1。在 Ras 驱动的肺癌模型中，Myc 的激活显著加速了与巨噬细胞快速流入相关的肿瘤发生，伴随着 T、B 和 NK 细胞的损失和血管生成的诱导。通过激活肺上皮腺瘤细胞中的 Myc 诱导趋化因子CCL9 和 IL-23 的p19亚基与肿瘤微环境和肿瘤进展的变化有因果关系。

目前有许多Myc抑制剂正在开发中，其中有许多正在进行临床试验。在临床前模型中，药物抑制Myc已被证明可有效治疗各种类型的癌症，包括由Myc激活和其他激活Myc的致癌事件驱动的癌症。然而，适应性免疫系统在Myc抑制介导的肿瘤消退中的作用仍然知之甚少。在这项研究中，通过研究 Myc 抑制对肿瘤微环境中适应性免疫系统的影响来解决这些问题。该研究发现T细胞亚群表达不同水平的 Myc 蛋白，这对Myc的药物抑制具有不同的敏感性，并且Myc抑制通过抑制Treg细胞的稳态和功能来促进抗肿瘤免疫。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-022-00898-7

转自： iNature

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