Science | 终于搞清楚了！亓磊团队揭示超长距离增强子起作用的潜在机理

哺乳动物基因组拥有跨越超长距离（> 兆碱基）的多个增强子来调节重要基因，但尚不清楚这些增强子如何协调来完成这项任务。 

2022年8月11日，斯坦福大学亓磊（Lei Stanley Qi）团队在Science 在线发表题为“Nested epistasis enhancer networks for robust genome regulation”的研究论文，该研究将多重 CRISPRi 筛选与机器学习相结合，以定义定量增强子-增强子的相互作用。该研究发现超长距离增强子网络具有嵌套的多层结构，赋予基因表达的功能稳健性。

实验表征表明，增强子上位性是通过三维染色体相互作用和 BRD4 凝聚来维持的。协同增强子的机器学习预测提供了一种有效的策略来识别与全基因组关联研究 (GWAS) 分析之外的疾病中的致病基因相关的非编码变异对。总之，该研究工作揭示了嵌套的上位性增强子网络，它可以更好地解释细胞内和疾病中的增强子功能。

包括癌基因在内的疾病相关基因经常与跨越长基因组距离（>兆碱基，Mb）的许多远程增强子相关联。全基因组关联研究 (GWAS) 表明，调节元件的非编码变体（包括增强子）占疾病变体的 90% 以上，并且可以长距离传播。虽然单个增强子变体可能会带来适度的临床风险，但有一些例子表明，多个变体的组合可能会极大地放大对性状和疾病的影响。

与基因相互作用一样，这些增强子可以作为上位（epistatic）网络相互作用，其中增强子的作用依赖于其他增强子来调节基因剂量并赋予稳健性。除了这些观察结果之外，为什么重要基因存在多个超长距离增强子以及它们的相互作用如何调节基因调控和疾病仍然很大程度上未知。

以前在单个增强子簇中研究了增强子的相互作用。例如，超级增强子被定义为密集簇，其中包含数十千碱基 (kb) 内的相邻增强子。还报道了其他增强子簇，如超级增强子，包括“拉伸增强子”和“增强子簇”。一些通过扰乱这些增强子簇中的局部增强子的例子表明，它们可能会相加或协同地相互作用以发挥调节作用。然而，这些以集群形式组织的短程增强子无法解释超长程增强子在人类基因组中的普遍存在。

目前尚不清楚多种增强子如何在基因组长距离上相互作用，从而在基因表达和疾病风险中发挥调节作用。在这里，研究人员假设通过使用超长距离增强子 (>1Mb)，疾病相关基因已经进化出对遗传变异的破坏性影响的高度鲁棒性。这些相互作用可能通过三维 (3D) 基因组组织级别的复杂网络发生。该研究将多重 CRISPRi 筛选与机器学习相结合，以定义定量增强子-增强子的相互作用。该研究发现超长距离增强子网络具有嵌套的多层结构，赋予基因表达的功能稳健性。

实验表征表明，增强子上位性是通过三维染色体相互作用和 BRD4 凝聚来维持的。协同增强子的机器学习预测提供了一种有效的策略来识别与全基因组关联研究 (GWAS) 分析之外的疾病中的致病基因相关的非编码变异对。总之，该研究工作揭示了嵌套的上位性增强子网络，它可以更好地解释细胞内和疾病中的增强子功能。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abk3512

转自： iNature

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