Nature子刊│江西师范大学谭宏亮团队发现用于按需细菌灭活和伤口消毒的三磷酸腺苷激活前药系统

细菌感染因其高发病率和高死亡率而成为全球健康威胁。细菌感染治疗常用的方法是使用抗生素。然而，频繁和过度使用抗生素很容易导致细菌对抗生素产生耐药性，从而降低治疗效果。因此，开发新的抗菌剂来对抗细菌耐药性一直是细菌感染治疗的热门话题。

2022年8月11日，江西师范大学谭宏亮团队在Nature Communications发表题为“Adenosine triphosphate-activated prodrug system for on-demand bacterial inactivation and wound disinfection”的研究论文，该研究报告了一种用于按需治疗细菌感染的三磷酸腺苷(ATP)激活的前药系统。前药系统受益于沸石咪唑酯骨架8和聚丙烯酰胺水凝胶微球的协同作用，可同时在单一载体中运输吲哚-3-乙酸和辣根过氧化物酶，同时防止吲哚-3-乙酸的过早活化。

沸石咪唑酯骨架8的ATP响应特性允许前药系统被细菌分泌的ATP激活以产生活性氧(ROS)，显示出卓越的广谱抗菌能力。当ROS破坏细菌膜时，死细菌泄漏的细胞内ATP可以加速前药系统的激活，从而进一步提高抗菌效率。在小鼠模型中的体内实验证明了前药系统对伤口消毒的适用性，并且副作用最小。

最近，前药方法已被建议作为克服细菌耐药性的有希望的解决方案。前药是一种具有低毒性或无毒性的分子，在特定时间和地点通过酶促或化学转化转化为其活性母体药物。因此，与母体药物相比，前药通常具有改善药物靶向和吸收、延长保留时间和减少副作用的明显优势。然而，可用的抗菌前药仍然非常有限。此外，目前的抗菌前药大多是通过精心设计和复杂的合成程序生产的抗生素的有机衍生物。

吲哚-3-乙酸(IAA)是一种天然存在的植物激素，代表了肿瘤治疗的典型前药。在辣根过氧化物酶(HRP)的存在下，无毒的IAA可以被氧化以产生具有强氧化能力的活性氧(ROS)。由于由ROS触发的生物分子的氧化损伤不是物种特异性的，设想IAA与HRP结合可能是一种理想的抗菌前药，除了其肿瘤治疗作用外，还可以对抗细菌感染。尽管如此，HRP/IAA前药系统仍然存在一些固有的局限性。例如，IAA和HRP的不同积累和释放行为通常会导致靶位点不同的时空分布，导致ROS生成受限并降低治疗效果。

虽然这个问题可以通过IAA和HRP在单一载体中的同时运输来解决，但IAA的过早激活很容易发生在健康组织中引起副作用。因此，为了达到令人满意的治疗效果，IAA和HRP的同时转运同时避免IAA的过早激活是必不可少的。最近报道了几种使用多孔材料作为载体的递送策略，例如介孔二氧化硅和金属有机框架，并且通过将IAA和HRP放置在单个载体中的不同位置取得了令人鼓舞的结果。然而，这些前药系统仍然受到不希望的ROS释放动力学的影响。此外，它们的治疗效果受到IAA的低负载效率和有限的HRP活性的限制。

在该研究中，制造了一种三磷酸腺苷(ATP)激活的HRP/IAA前药系统，用于按需治疗细菌感染。这是通过基于液滴的微流控技术将负载有IAA的HRP和沸石咪唑酯骨架8（ZIF-8）同时包封在聚丙烯酰胺（pAAm）水凝胶微球中来实现的。在前药系统中，ZIF-8和pAAm微球的组合具有协同作用。pAAm微球为HRP和IAA@ZIF-8的共封装提供了生物相容性空间，以实现IAA和HRP在单个载体中的同时运输，而ZIF-8的尺寸选择性使预加载的IAA与HRP物理隔离以避免其过早激活。此外，PAAm微球由于其限制效应被证明可以提高HRP的稳定性和催化效率。此外，在HiZP中还获得了IAA和HRP的高负载效率。因此，利用ZIF-8的ATP反应特性，HiZP可被ATP激活产生ROS，这是ZIF-8框架分解和释放预载IAA与pAAm微球中的共受限HRP反应的结果。

由于ATP是众所周知的活细菌分泌物，强调了HiZP作为细菌灭活的前药系统的功能。有吸引力的是，研究者发现当ROS破坏细菌膜时，死细菌泄漏的细胞内ATP可以加速HiZP的激活，从而进一步提高抗菌效率。在此基础上，在小鼠模型中进行的体内抗菌实验用HiZP治疗后，在感染的伤口中发现了新生成的胶原蛋白的沉积。重要的是，用HiZP处理的感染伤口中再生胶原的沉积密度和组织与未感染伤口相同，表明感染伤口已完全愈合。证明了HiZP对伤口消毒的适用性，副作用可忽略不计。这表明HiZP在小鼠中具有最小的毒副作用，实验结果证明了了用HiZP治疗的小鼠体重的微小波动的支持。因此，HiZP具有良好的生物相容性，可作为一种安全的伤口愈合治疗材料。

总之，该研究制造了一种ATP激活的HRP/IAA前药系统(HiZP)，用于按需治疗细菌感染。ZIF-8和pAAm微球的协同作用使HiZP能够在单个载体内同时运输HRP和IAA，同时避免IAA的过早激活。此外，作为一个完整的前药系统，与游离HRP/IAA系统相比，HiZP的优势在于其显着提高的ROS产量和随后的抗菌活性。因此，通过使用HiZP作为前药系统，建立了一种副作用可忽略不计的按需方法，用于有效治疗细菌感染。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-32453-3

转自： iNature

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