CD（IF=38）| 钟南山/陈涛/蒋玉辉/梁文华等揭示癌细胞在营养应激条件下存活新机制

重新编程的细胞代谢被认为是癌症的标志之一。己糖胺生物合成途径 (Hexosamine biosynthesis pathway, HBP) 在细胞中充当“能量传感器”以调节代谢通量。谷氨酰胺-果糖-6-磷酸氨基转移酶1 (GFAT1) 是HBP的限速酶，广泛发现其在人类癌症中的表达升高，尽管其在肿瘤发生中的确切和具体作用仍需要进一步研究。P38丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 是应激信号通路的重要组成部分，在细胞命运决定中起关键作用，而其在营养应激下激活的潜在机制仍然难以捉摸。

2022年8月9日，广州医科大学第一附属医院钟南山、陈涛、梁文华与上海交通大学附属第一人民医院蒋玉辉合作在Cell Discovery（IF=38）上发表题为“GFAT1-linked TAB1 glutamylation sustains p38 MAPK activation and promotes lung cancer cell survival under glucose starvation”的研究论文，该项研究揭示了缺乏葡萄糖条件下癌细胞存活的新机制。研究表明缺乏葡萄糖将介导转化生长因子β活化激酶1结合蛋白1 (transforming growth factor β-activated kinase 1 binding protein 1, TAB1) 以其S438磷酸化依赖性方式诱导GFAT1与TAB1的相互作用。随后，GFAT1与TAB1的结合促进了TTLL5-GFAT1-TAB1复合物的形成，GFAT1对谷氨酸产生的代谢活性进一步促进了TTLL5介导的TAB1谷氨酰化。

因此，TAB1谷氨酰化促进p38α MAPK的募集，从而驱动p38 MAPK活化。生理上，GFAT1-TAB1-p38信号促进自噬发生，从而保护肿瘤细胞在葡萄糖缺乏下的存活。临床分析表明，GFAT1和TAB1 S438磷酸化水平均与肺腺癌患者的不良预后相关。该发现揭示了代谢酶在营养胁迫下对p38 MAPK信号传导的调控的未知机制，并为靶向GFAT1治疗癌症提供了理论支持。

重编程代谢通过提供能量和生物大分子以支持癌细胞的无限增殖，这是由异常表达的代谢酶执行的。同时，这些酶可以通过调节信号转导在癌症进展中发挥关键功能，特别是在营养压力下。

己糖胺生物合成途径 (HBP) 是葡萄糖代谢的一个重要分支， HBP增强发生在各种类型的癌症中。已有研究发现，HBP的限速酶谷氨酰胺-果糖-6-磷酸氨基转移酶 1 (GFAT1)，其在不同类型的癌症中过表达，并与不良预后相关。先前的研究表明，GFAT1 在缺乏葡萄糖条件下被上调，而HBP增强以支持细胞存活。然而，GFAT1上调以应对营养压力时，它是否具有非代谢功能尚不清楚。

谷氨酰化是一种将谷氨酸添加到蛋白质谷氨酸残基γ-羧基上的修饰，在微管蛋白上首次发现，由来自微管蛋白酪氨酸连接酶 (tubulin tyrosine ligase-like, TTLL) 家族的聚谷氨酰胺酶催化并由胞质羧肽酶 (cytosolic carboxypeptidases, CCPs) 家族分解。

p38 MAPK信号是一种压力传感器，可对多种刺激做出反应，包括 DNA 损伤、生长因子、饥饿等。新出现的证据表明在癌症发展中，p38 MAPK在不同背景和环境下具有双重作用。p38 MAPK信号在肿瘤发生中的负面影响最初是通过显示其对RAS诱导的细胞转化和细胞周期进程的抑制作用的研究揭示的，并通过检测人类肿瘤中抑制p38 MAPK 信号的上游调节因子的表达变化来验证。相反，p38 MAPK 磷酸化水平的提高也被发现与不同类型癌症的恶性肿瘤有关，例如肺癌、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌。

在环境和基因毒性压力下, p38 MAPK被MKKs激酶磷酸化和激活。或者，p38α MAPK也通过与转化生长因子 β 活化激酶 1结合蛋白 1 (TAB1) 相互作用而发生自磷酸化，从而导致随后的 p38α构象改变。然而，p38α自磷酸化的调控机制及其在癌症发展中的潜在影响值得进一步研究。

该研究揭示了葡萄糖缺乏诱导GFAT1和TAB1之间以JNK/p38 MAPK依赖性方式的相互作用，通过这种相互作用，GFAT1的代谢活性以TLL5依赖性方式驱动TAB1谷氨酰化。TAB1的谷氨酰化促进其募集到 p38α MAPK，从而促进p38α MAPK自磷酸化，这对于支持癌细胞在葡萄糖缺乏下存活的下游事件至关重要。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00423-0

转自： iNature

如有侵权，请联系本站删除！