NEJM（IF=176）| 2篇！遭遇滑铁卢，罗氏及渤健制药开发的单克隆蛋白药物治疗早期帕金森病无效

聚集的 α-突触核蛋白在帕金森病的发病机制中起重要作用。针对聚集的 α-突触核蛋白的单克隆抗体 prasinezumab 正在研究其对帕金森病的影响。

2022年8月4日，罗氏制药Gennaro Pagano等人在国际知名医学期刊新英格兰医学杂志NEJM（IF=176） 在线发表题为“Trial of Prasinezumab in Early-Stage Parkinson’s Disease”的研究论文，在这项 2 期试验中，以 1:1:1 的比例随机分配患有早期帕金森病的参与者接受静脉注射安慰剂或 prasinezumab，剂量为每 4 周 1500 mg 或 4500 mg，共 52 周。主要终点是运动障碍协会赞助的统一帕金森病评定量表修订版（MDS-UPDRS；范围，0 至 236 , 得分越高表示损伤越大)。次要终点包括通过 123I-碘氟烷单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 测量的半球壳核中的多巴胺转运蛋白水平。

共有316名参与者参加；105 人被分配接受安慰剂，105 人接受 1500 mg prasinezumab，106 人接受 4500 mg prasinezumab。安慰剂组的基线平均 MDS-UPDRS 评分为 32.0，1500-mg 组为 31.5，4500-mg 组为 30.8，安慰剂组从基线到 52 周的平均 (±SE) 变化为 9.4±1.2，1500-mg 组为 7.4±1.2（与安慰剂的差异，–2.0；80% 置信区间 [CI]，–4.2 至 0.2；P=0.24），4500-mg 组为 8.8±1.2（差异与安慰剂相比，–0.6；80% CI，–2.8 至 1.6；P=0.72）。SPECT 上的多巴胺转运蛋白水平在积极治疗组和安慰剂组之间没有显著差异。大多数临床次要终点的结果在积极治疗组和安慰剂组中相似。1500 毫克组 6.7% 的参与者和 4500 毫克组 7.5% 的参与者发生严重不良事件；输液反应发生率分别为 19.0% 和 34.0%。总之，该研究发现与安慰剂相比，Prasinezumab 治疗对帕金森病进展的整体或影像学测量没有有意义的影响，并且与输液反应有关。

另外，渤健制药Tien Dam等团队在国际知名医学期刊新英格兰医学杂志NEJM 在线发表题为“Trial of Cinpanemab in Early Parkinson’s Disease”的研究论文，在一项为期 52 周、多中心、双盲、2 期试验中，以 2:1:2:2 的比例随机分配患有早期帕金森病的参与者接受安慰剂（对照）或 cinpanemab 的静脉输注。每 4 周 250 毫克、1250 毫克或 3500 毫克，然后是长达 112 周的积极治疗剂量盲延长期。主要终点是第 52 周和第 72 周运动障碍协会赞助的统一帕金森病评定量表 (MDS-UPDRS) 总分（范围为 0 至 236，分数越高表示表现越差）与基线相比的变化。次要终点包括多巴胺转运蛋白单光子发射计算机断层扫描 (DaT-SPECT) 评估的 MDS-UPDRS 子量表评分。在纳入的 357 名参与者中，100 人被分配到对照组，55 人被分配到 250-mg cinpanemab 组，102 人被分配到 1250-mg 组，100 人被分配到 3500-mg 组。由于缺乏疗效，该试验在第 72 周的中期分析后停止。MDS-UPDRS 评分到第 52 周时对照组的变化为 10.8 分，250 毫克组为 10.5 分，1250 毫克组为 11.3 分，3500 毫克组为 10.9 分（调整后的平均差与对照组相比，-0.3 点 [95% 置信区间 {CI}，-4.9 至 4.3]，P=0.90；0.5 点 [95% CI，-3.3 至 4.3]，P=0.80；和 0.1 点 [95% CI ，-3.8 至 4.0]，分别为 P = 0.97）。次要终点的结果与主要终点的结果相似。第 52 周的 DaT-SPECT 成像显示对照组和任何cinpanemab 组之间没有差异。cinpanemab 最常见的不良事件是头痛、鼻咽炎和跌倒。总之，在患有早期帕金森病的参与者中，cinpanemab 对疾病进展的临床测量和 DaT-SPECT 成像变化的影响与安慰剂相比在 52 周内没有差异。

聚集的 α-突触核蛋白（α-synuclein）被认为是帕金森病发病机制的主要特征。Prasinezumab 是一种人源化单克隆抗体，可选择性地结合蛋白质 C 末端聚集的 α-突触核蛋白。在 α-突触核蛋白病的小鼠模型中，小鼠形式的 prasinezumab 减少了神经元内 α-突触核蛋白聚集体的积累和突触损失，逆转了星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生，并改善了水迷宫和水平束测试中的功能性能。在 1 期试验中，prasinezumab 显示出脑渗透，并导致健康志愿者和帕金森病患者的游离血清 α-突触核蛋白水平从基线剂量依赖性降低。

目前抗 α-突触核蛋白抗体在早期帕金森病 (PASADENA) 中的 2 期试验是一项由三部分组成的随机试验，评估低剂量 (1500 mg) 和高剂量 (4500 mg) prasinezumab 在早期帕金森病患者中的疗效和安全性。在这里，该研究报告了 52 周、双盲、安慰剂对照部分（第 1 部分）和探索性附加 52 周盲法扩展（第 2 部分）的结果，其中所有参与者都接受了积极治疗。第 3 部分是一个持续的 5 年开放标签扩展。

在这项 2 期试验中，以 1:1:1 的比例随机分配患有早期帕金森病的参与者接受静脉注射安慰剂或 prasinezumab，剂量为每 4 周 1500 mg 或 4500 mg，共 52 周。主要终点是运动障碍协会赞助的统一帕金森病评定量表修订版（MDS-UPDRS；范围，0 至 236 , 得分越高表示损伤越大)。次要终点包括通过 123I-碘氟烷单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 测量的半球壳核中的多巴胺转运蛋白水平。

共有316名参与者参加；105 人被分配接受安慰剂，105 人接受 1500 mg prasinezumab，106 人接受 4500 mg prasinezumab。安慰剂组的基线平均 MDS-UPDRS 评分为 32.0，1500-mg 组为 31.5，4500-mg 组为 30.8，安慰剂组从基线到 52 周的平均 (±SE) 变化为 9.4±1.2，1500-mg 组为 7.4±1.2（与安慰剂的差异，–2.0；80% 置信区间 [CI]，–4.2 至 0.2；P=0.24），4500-mg 组为 8.8±1.2（差异与安慰剂相比，–0.6；80% CI，–2.8 至 1.6；P=0.72）。 SPECT 上的多巴胺转运蛋白水平在积极治疗组和安慰剂组之间没有显著差异。

大多数临床次要终点的结果在积极治疗组和安慰剂组中相似。 1500 毫克组 6.7% 的参与者和 4500 毫克组 7.5% 的参与者发生严重不良事件；输液反应发生率分别为 19.0% 和 34.0%。总之，该研究发现与安慰剂相比，Prasinezumab 治疗对帕金森病进展的整体或影像学测量没有有意义的影响，并且与输液反应有关。

参考消息：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2202867?query=featured_home

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2203395?query=featured_home

转自： iNature

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