Nature子刊 | 武汉大学蒋卫团队发现人多能干细胞的神经外胚层特化的调控新机制

Polycomb Group (PcG)蛋白在胚胎发育和组织稳态中抑制发育基因。

2022年8月6日，武汉大学蒋卫团队在Nature Communications 在线发表题为“PCGF6 controls neuroectoderm specification of human pluripotent stem cells by activating SOX2 expression” 的研究论文，该研究报道了PCGF6通过激活SOX2基因控制人类多能干细胞(PSCs)的神经外胚层特异性。PCGF6缺失的人,显示神经外胚层分化受损，同时中胚层结果增加。转录组分析显示，WNT/β-catenin信号通路的抑制是PSCs向中胚层分化的原因。有趣的是，PCGF6和MYC直接相互作用并共同占据SOX2的远端调控元件来激活SOX2的表达，这可能解释了神经外胚层分化的调控机制。基因组缺失SOX2调控元件可复制受损的神经外胚层分化，而过表达SOX2可挽救PCGF6缺失导致的神经外胚层表型。

总之，本研究强调了PCGF6在人类早期胚胎发育过程中平衡谱系的关键谱系异性功能和机制。PCGF6可通过抑制和激活两种机制在人类PSCs中作为中胚层和神经外胚层之间的谱系切换者。PCGF6不仅作为阻遏因子直接调控人PSCs中WNT信号通路基因的水平，而WNT信号通路基因在一定程度上影响了中胚层分化，而且与MYC合作，积极调控神经外胚层分化所需的SOX2的表达。这将有助于理解表观遗传因子在细胞增值和胚胎发育中的不同功能。

Polycomb Group (PcG)蛋白介导的转录抑制机制已被广泛研究。PcG蛋白是发育的抑制基因，最初在果蝇黑腹果蝇中被发现并被描述为能够在胚胎早期发育过程中通过维持对Hox基因的时空抑制来控制分割。随后，PcG蛋白被证明是通过染色质修饰调控发育基因所必需的蛋白。

基于PcG复合物的组成以及对特定组蛋白残基的酶活性，PcG复合物被广泛分为两大类，分别被命名为Polycomb压抑复合物1 (PRC1)和Polycomb压抑复合物2 (PRC2)。PRC1由5个CBX同源蛋白(CBX2/4/6/7/8)、6个PCGF家族成员(PCGF1-6)、3个PHC家族成员(PHC1-3)和2个泛素连接酶(RING1A/1B)组成，它们催化组蛋白H2A赖氨酸119泛素化(H2AK119ub)并促进染色质形成。

PRC2由核心组分EZH2或与其密切相关的同源物EZH1、EED和SUZ12组成，催化组蛋白H3 (H3K27me)7赖氨酸27甲基化。Polycomb转录抑制的建立需要PRC1和PRC28之间复杂的相互作用。前期研究发现PRC2首先被招募到Polycomb结构域，催化H3K27me3的建立，然后被CBX蛋白识别。

在小鼠早期胚胎发育过程中，PCGF6在多种组织和细胞类型中高度表达。PCGF6纯合子缺失的小鼠可以存活和繁殖，但不能以正常的孟德尔比率出生，这表明胚胎发育异常。此外，小鼠PCGF6的敲除会降低核心多能因子的表达，而小鼠PCGF6的完全缺失会导致生殖细胞相关基因的强烈去抑制。这些研究表明，PCGF6通过对小鼠早期发育至关重要。然而，PCGF6是否可以独立于PRC1发挥作用，以及PCGF6是否调节多能性和谱系规范，并有助于人类的早期发育，我们仍然知之甚少。

研究者建立了PCGF6敲除(PCGF6-KO)人多能干细胞(PSCs)。PCGF6缺陷不影响多能性的关键特征，但会改变人类PSCs不同谱系之间的基因表达平衡。通过多重分化分析，该研究阐明了PCGF6在不同谱系中的不同作用。

总之，本研究强调了PCGF6在人类早期胚胎发育过程中平衡谱系的关键谱系异性功能和机制。PCGF6可通过抑制和激活两种机制在人类PSCs中作为中胚层和神经外胚层之间的谱系切换者。PCGF6不仅作为阻遏因子直接调控人PSCs中WNT信号通路基因的水平，而WNT信号通路基因在一定程度上影响了中胚层分化，而且与MYC合作，积极调控神经外胚层分化所需的SOX2的表达。这将有助于理解表观遗传因子在细胞增值和胚胎发育中的不同功能。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32295-z

转自： iNature

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