JEV（IF=17）| 暨南大学张灏团队使用载有嵌合RNA的树突状细胞衍生的细胞外囊泡开发新型的癌症疫苗

癌症疫苗严重依赖于可靶向免疫原性癌症特异性新表位的可用性。然而，基于突变的免疫原性新抗原在癌症类型的亚组中很少甚至不存在。

2022年8月4日，暨南大学张灏团队在Journal of Extracellular Vesicles（IF=17）在线发表题为“Neoantigen-based cancer vaccination using chimeric RNA-loaded dendritic cell-derived extracellular vesicles”的研究论文，该研究为了解决这个问题，利用了一种癌症特异性异常转录诱导的嵌合 RNA，称为  A-PaschiRNA，作为临床相关和可靶向新抗原的可能来源。 A-PaschiRNA 编码一种最近发现的癌症特异性嵌合蛋白，该蛋白包含与妊娠相关血浆蛋白-A (PAPPA) 第 18 个内含子的反义序列框内融合的全长 astrotactin-2 (ASTN2)。

该研究使用来自 A-PaschiRNA 转染的树突状细胞 (DC) 的细胞外囊泡 (EV) 来生产无细胞抗癌疫苗 DEXA-P 。用 DEXA-P 治疗具有免疫活性的荷癌小鼠可抑制肿瘤生长并延长动物存活期。总之，该研究首次证明癌症特异性转录诱导的嵌合 RNA 可用于生产无细胞癌症疫苗，该疫苗可诱导有效的 CD8+ T 细胞介导的抗癌免疫。该研究的新方法可能对开发癌症疫苗特别有用，以治疗具有低突变负担或没有基于突变的抗原的恶性肿瘤。此外，与基于细胞的疫苗相比，这种无细胞抗癌疫苗方法可能具有几个实际优势，例如易于扩展和遗传修饰以及延长保质期。

理想情况下，癌症疫苗以完全确定的免疫原性癌症特异性新抗原为靶标，该抗原可诱导足够量的强效癌症选择性 T 细胞，而对正常细胞或组织没有或具有最小的有害活性。最近的见解表明，癌症特异性异常 mRNA 加工可能会显著扩展用于癌症免疫治疗的可靶向新抗原的库。转录诱导的嵌合 RNA (chiRNA) 是融合的 mRNA 转录物，来源于两个（或多个）不相关的基因，这些基因是由异常的“通读/剪接”或“反式剪接”产生的。对癌细胞中异常 mRNA 加工事件的详细分析已经确定了癌症免疫治疗的潜在新靶点。在这方面，最近发现了一种选择性存在于食管癌 (EC) 组织中的异常转录诱导的外显子-内含子反义嵌合 RNA ASTN2-PAPPAantisense (A-PaschiRNA)。A-PaschiRNA cDNA的核苷酸序列由ASTN2基因的全长编码序列组成，随后的核苷酸序列对应于PAPPA基因第18个内含子部分的反义链。

通常，ASTN2 基因编码 astrotactin 2，一种参与神经发育的完整膜蛋白，而 PAPPA 编码妊娠相关血浆蛋白-A，一种分泌的金属蛋白酶，可切割胰岛素样生长因子结合蛋白。鉴于其在 EC 组织中的选择性存在，研究人员想知道是否可以利用 A-PaschiRNA 来开发基于新抗原的治疗性疫苗，以诱导针对 A-PaschiRNA 阳性 EC 的 T 细胞。

树突状细胞 (DC) 是高效的抗原呈递细胞，具有将抗原（交叉）呈递给幼稚同源 T 细胞的独特能力。因此，基于 DC 的疫苗在癌症免疫治疗方面非常有前景。然而，基于细胞的 DC 疫苗方法非常复杂，并且需要成本高昂的良好生产规范 (GMP)。细胞外囊泡 (EVs) 是由多种细胞类型（包括 DC）释放的内吞来源的纳米级脂质双层包裹的颗粒。

 DC 衍生的 EV (DEX) 具有 DC 的许多关键免疫刺激特征，包括 MHC-I、MHC-II 和各种关键共刺激分子的暴露。因此，DEX 保持了 DC 将外来抗原呈递给 T 细胞的内在能力。脂质双层构成赋予 DEX 显著的血清稳定性、冷冻时的长保质期和相对简单的 GMP 处理。在这方面，DEXs可以被认为是尺寸和成分可控、免疫调节能力稳定的“天然纳米药物”。

在这里，该研究描述了一种新型治疗性无细胞抗癌疫苗，该疫苗基于源自用 A-PaschiRNA 转导的 DC 的 EV。据研究人员所知，这是第一个基于由癌症特异性转录诱导的 chiRNA 编码的免疫原性新抗原的治疗性 DC-EV 抗癌疫苗的例子。

参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12243

转自： iNature

如有侵权，请联系本站删除！