Mol Cancer （IF=41）| 杭州医学院梁广团队揭示了BORIS在 DNA 损伤修复中的新功能

印迹位点Brother调节器(BORIS) 在大多数癌症中都有表达，并且通常与患者的生存期短和预后不良有关。BORIS抑制细胞凋亡并促进癌细胞增殖。然而，其作用机制尚未阐明，也没有已知的 BORIS 抑制剂。

2022年8月2日，杭州医学院梁广团队在Molecular Cancer （IF=41）在线发表题为“BTApep-TAT peptide inhibits ADP-ribosylation of BORIS to induce DNA damage in cancer”的研究论文，该研究使用噬菌体展示文库用于寻找 BORIS 抑制肽，并鉴定了 BTApep-TAT。BTApep-TAT 在癌细胞中诱导 DNA 损伤并抑制 NSCLC 异种移植肿瘤的进展。对 BTApep-TAT 作用机制的研究表明，BORIS 在双链或单链 DNA 损伤时发生 ADP 核糖基化。在 BORIS 的第 198 位和第 228 位氨基酸 (AAs) 之间用丙氨酸残基 (A) 取代五个保守的谷氨酸 (E) 残基降低了其 ADP 核糖基化。通过位点特异性突变或通过 BTApep-TAT 处理抑制 BORIS 的 ADP 核糖基化阻断了其与 Ku70 的相互作用并损害了 BORIS 在 DNA 损伤修复中的功能。

总之，该研究确定了一种 BORIS 抑制剂，强调了 ADP 核糖基化 BORIS 的重要性，并揭示了 BORIS 在 DNA 损伤修复中的新功能。目前的工作为未来筛选或优化靶向 BORIS 的药物提供了一种实用的方法。

印迹位点Brother调节器(BORIS)经常与恶性癌和/或耐药性相关。几乎所有类型的癌症都表达 BORIS，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌和白血病。人类蛋白质图谱数据库从癌症基因组图谱（TCGA）收集病理数据，这些数据的分析结果显示，BORIS 表达升高与患者生存期缩短之间存在不同程度的相关性，具体取决于癌症类型。相比之下，BORIS 表达通常仅限于睾丸和胚胎干细胞，但不在正常细胞中。癌症中 BORIS 表达增加通常是由于 BORIS 启动子的去甲基化或 BORIS 基因的拷贝数改变。由于 BORIS 在癌组织中特异性表达，但在正常组织中不表达，因此可用于癌症诊断或治疗。

用编码 BORIS 抗原的 DNA 进行免疫可抑制乳腺癌的生长并延长小鼠的存活时间。针对 BORIS 的细胞毒性 T 细胞 (CTL) 免疫疗法可显著抑制宫颈癌进展和肺癌细胞增殖。尽管针对 BORIS 的免疫疗法在动物实验中显示出疗效，但在癌细胞的质膜上未检测到 BORIS，针对细胞内 BORIS 的免疫疗法并未显示出临床干预的最佳效果。由于 BORIS 的结构尚未完全了解，因此根据其结构设计 BORIS 抑制剂是不可行的。在本研究中，将 BORIS 的特定区域作为抗原表达和纯化，以选择靶向 BORIS 的抑制肽。

BORIS 蛋白由三部分组成：N 端区、内部锌指富集区和 C 端区。BORIS 的内部锌指区域与其 paralog CTCF（CCCTC 结合因子）共享几乎相同的锌指结构域，并且足以进行核定位。BORIS 和 CTCF 在体外与相同的 DNA 基序结合；然而，这些蛋白质在基因组中共享不到 40% 的常见结合位点。此外，BORIS 不能替代 CTCF 缺失来维持细胞活性。因此，BORIS 的功能与 CTCF 的功能有很大的不同。N端和C端区域的差异可能是它们功能不同的原因。

 BORIS 的 23 个转录本使用五个不同的 5' 非翻译区 (UTR) 从三个可变启动子中表达。BORIS 的不同转录本被翻译成六组蛋白质，称为 sf1 到 sf6，它们都共享一个保守的 N 末端区域。大多数商业或报告的 BORIS 抗体可区分正常组织和癌组织，并使用 BORIS N 末端区域的抗原产生。这些发现表明，BORIS 的 N 末端区域对癌细胞具有特异性，因此可用于癌症诊断并适合作为抗原用于肽选择。

该研究使用噬菌体展示文库用于寻找 BORIS 抑制肽，并鉴定了 BTApep-TAT。BTApep-TAT 在癌细胞中诱导 DNA 损伤并抑制 NSCLC 异种移植肿瘤的进展。对 BTApep-TAT 作用机制的研究表明，BORIS 在双链或单链 DNA 损伤时发生 ADP 核糖基化。

在 BORIS 的第 198 位和第 228 位氨基酸 (AAs) 之间用丙氨酸残基 (A) 取代五个保守的谷氨酸 (E) 残基降低了其 ADP 核糖基化。通过位点特异性突变或通过 BTApep-TAT 处理抑制 BORIS 的 ADP 核糖基化阻断了其与 Ku70 的相互作用并损害了 BORIS 在 DNA 损伤修复中的功能。总之，该研究确定了一种 BORIS 抑制剂，强调了 ADP 核糖基化 BORIS 的重要性，并揭示了 BORIS 在 DNA 损伤修复中的新功能。目前的工作为未来筛选或优化靶向 BORIS 的药物提供了一种实用的方法。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01621-w

转自： iNature

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