Nature子刊 | 南华大学多单位合作，严飞/陈智毅通过超声聚焦可用于肿瘤的免疫治疗

以细菌为基础的肿瘤治疗技术由于其独特的靶向肿瘤和优先定植肿瘤核心区的能力，近年来受到广泛关注。各种治疗肿瘤的基因也潜藏在部分工程细菌中，以增强其抗肿瘤功效。然而，对这些插入的基因在肿瘤部位的表达进行时空控制非常困难。

2022年8月2日，中国科学院深圳先进技术研究院严飞及南华大学陈智毅（南华大学为第一单位）共同通讯在Nature Communications（IF=18）在线发表题为“Spatiotemporal control of engineered bacteria to express interferon-γ by focused ultrasound for tumor immunotherapy” 的研究论文，该研究设计了一种超声响应细菌(URB)，它可以通过超声可控的方式诱导外源基因的表达。

该研究利用超声在组织渗透方面的优势，通过设计温度驱动基因开关，可以实现对细菌基因表达的声控。细胞因子干扰素-γ (Cytokine interferon-γ， IFN-γ)是一种重要的免疫调节分子，在肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用。研究结果表明，聚焦超声诱导的短暂热疗可促进IFN-γ基因的表达，提高URB体外和体内的抗肿瘤疗效。总之，该研究为细菌介导的肿瘤免疫治疗提供了一种替代策略。

细菌介导的肿瘤治疗作为肿瘤靶向给药系统或自身作为抗肿瘤活性药物受到广泛关注。与其他给药载相比，细菌给药系统具有许多优势。目前，将合成生物学技术，如启动子工程、智能基因电路等引入这些工程菌中，极大地提高了它们对炎症、感染性疾病状态的感知和反应能力，以及控制细菌生长和基因表达的能力，这些极大地提高了它们对肿瘤的选择性定植能力，对肿瘤的药物治疗的提供了方便时机。

生物学方法很难以一种时空可控的方式对基因表达进行精确建模，尤其是在活体动物中。物理诱导方法，如射线照射和光刺激，提供了较高的时空精度。重要的是，由于热效应的作用，超声激发的束流波可以聚焦到深层组织中，通过将机械能转化为热能，精确而局部地提高被照射区域的温度。因此，与基于温度的基因控制元件相结合，可能提供一种理想的远程调控细菌基因表达的方法。之前的研究利用超声作为温度敏感脂质体释药的触发源，实现药物在肿瘤部位的靶向控释。起到了很好的效果。

在这项工作中，研究者开发了一种超声响应细菌(URB)，它可以通过聚焦超声诱导热疗在时空上控制基因表达。在该系统中，IFN-γ或mCherry基因被插入到PL和PR串联启动子下的多个克隆位点，进一步转化到大肠杆菌MG1655中，可在肿瘤的缺氧和坏死区域积聚。当它们进入肿瘤后，利用聚焦超声照射和加热这些细菌，触发IFN-γ基因的表达，激活抗肿瘤免疫反应。IFN-γ的产生和分泌不仅能促进癌细胞的凋亡，还能诱导巨噬细胞从M2表型向M1表型极化，激活CD4+和CD8+ T细胞。有趣的是，URB分泌的血浆IFN-γ也能使小鼠脾脏巨噬细胞极化，增强其抗原作用，产生更多的CD4+和CD8+ T细胞，从而抑制肿瘤转移和远处肿瘤生长。因此，本研究通过远程无创超声技术开发了一种在深层组织中具有高度时空可控的基因表达策略。

为了进一步探索该治疗策略的生物安全性，研究者评估了小鼠体重的变化和主要器官的组织病理学特征。在不同的治疗方法中，小鼠的体重没有明显变化，说明URB介导的免疫治疗具有良好的生物安全性。

综上所述，研究者开发了一种超声响应细菌(URB)，它可以通过超声控制基因表达的方式去表达治疗基因。研究表明，在超声照射，携带细胞因子IFN-γ基因的URB具有良好的肿瘤靶向治疗的能力和可靠的肿瘤抑制效应，具有明显的抗肿瘤生长和转移作用。总之，通过URB和聚焦超声的结合，开发了一种在深部肿瘤中具有高度时空可控的基因表达策略，对肿瘤的治疗提供了新的研究方向。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31932-x

转自： iNature

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