Nature子刊 | 蓝藻也能抑制肿瘤！苏州大学李瑞宾团队发现高氧微环境减缓肿瘤进展

虽然缺氧促进癌变、肿瘤侵袭、转移和肿瘤治疗的耐药性，但很少探索高氧对肿瘤的影响。这是因为在体内提供持久的氧气供应是一项重大挑战。该研究的目的是通过体内植入光合作用微胶囊物创造高氧微环境来抑制肝癌细胞的生长和转移，并与抗PD -1协同作用于乳腺癌。

2022年7月18日，苏州大学李瑞宾团队在Nature Communications （IF=18）在线发表题为“Engineering micro oxygen factories to slow tumour progression via hyperoxic microenvironments” 的研究论文，该研究通过将获得性蓝藻和转换纳米颗粒包埋在海藻酸盐微胶囊中，构建了光合作用微胶囊(PMCs)。

该系统通过将外部辐射转化为蓝藻光合作用所需的红波长辐射，实现了持久的氧气供应。PMC可抑制NF-kB通路、HIF-1α蛋白的表达和癌细胞的增殖。体内PMC植入物形成的高氧微环境可抑制肝癌细胞生长和转移，并与抗PD -1协同作用于乳腺癌。氧工厂为高氧微环境下的肿瘤生物学研究提供了可能，并启发了肿瘤治疗方案的新思路。总之，该研究结果为未来的决策和投资提供了重要的参考，强调了创建氧工厂来治疗肿瘤的必要性和可行性。

缺氧是实体肿瘤微环境中最普遍的特征，它是由氧气供应不足和快速增殖的癌细胞氧气消耗之间的不平衡引起的。因此，癌细胞依靠多种途径和基因组的改变在缺氧环境中生存。转录因子缺氧诱导因子 (HIF-1α)是公认的缺氧反应中介。缺氧的微环境是恶性肿瘤的标志，但同时也是致癌作用的启动子，这些发现启发了将低氧微环境转化为高氧微环境的技术研究思路，从而用于肿瘤生物学或治疗研究。由于缺乏持续的、生物相容的氧源，在肿瘤中构建持久的高氧微环境是一项重大挑战。考虑到藻类微生物是地球上O2的主要提供者，藻类叶绿体的光合作用可能是肿瘤中O2的补充。光合作用需要匹配的光源发出650-700纳米的光波。由于稀土上转换纳米颗粒(UCNPs)显示了非凡的转化能力，将生物透明的近红外(NIR)激光器转化为可见光，可以利用这种材料在光合作用中提供可用的光波。因此，通过合理构建藻类微生物和UCNPs可以创造一个持久的高氧微环境。

在这项研究中，通过将蓝藻细菌和UCNPs封装在海藻酸盐微胶囊(MCs)中，通过静电滴技术制备出光合作用微胶囊(PMC)。对4株蓝藻菌进行筛选，获得一株适合调节生理条件的菌株。综合探讨了近红外辐射、细胞数量和UCNP剂量对PMCs产氧的影响，以设计优化的PMCs配方。PMCs创造的高氧微环境对9种癌细胞系和两种肿瘤模型的影响均进行了研究。结果表明PMC在肿瘤中具有稳定的光合活性。与高压氧相比，在PMC治疗组中，肿瘤中心的pO2达到了6.7倍的水平。未经处理的肿瘤(对照组)在深层肿瘤中出现严重缺氧，而PMC处理的肿瘤中呈现黄绿色，表明氧水平显著升高。这些结果充分证明了PMCs在体外和体内的氧化能力。

在9种癌细胞系中评估了PMCs的影响，包括乳腺(MCF-7, 4T1)，肺(A549)，肝(HepG2, VX2)，肠(HCT116)，胰腺(PANC-1)，胃(MGC-803)和宫颈(HeLa)细胞，以及3种哺乳动物物种(人，小鼠和兔)和3种原代细胞系(小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)，心脏和肾脏细胞)。PMCs偶联NIR (NIR-PMCs)对8种癌细胞的增殖均有抑制作用。

接下来，通过在兔肝脏中植入PMC来研究补充氧气对肝癌的体内影响，PMCs中超过65%的蓝藻菌在肝脏中存活至少1个月，NIR-PMC治疗创造了一个持久的高氧肿瘤微环境，HIF-1α表达及HIF-1α的下游蛋白表达均降低，这些靶点在癌细胞生存、增殖和转移中起着至关重要的作用，它们的下降意味着肿瘤生长受到抑制。同时，CT检查42天肿瘤的生长，结果显示未经治疗的尺寸迅速增加到4厘米，NIR-PMC治疗后兔子的肿瘤生长在14天内完全抑制，并在第28天肿瘤大小缓慢增加到4 cm。这些结果均表明，NIR-PMCs所创造的高氧微环境可以显著延缓肿瘤的增值，抑制肿瘤的转移，提高肝癌兔的生存率。

PMCs能够在近红外辐射下进行光合作用，并在生物环境中提供持久和可控的氧化作用。PMCs添加O2可抑制肿瘤细胞HIF-1α的产生和NF-κB的活化，并显著抑制肿瘤细胞的复制。在原位肝癌和乳腺肿瘤中植入PMCs可形成体内高氧微环境，显著抑制肿瘤的生长和转移。在接受PMC植入物和检查点抑制剂(抗pd -1)共同治疗的小鼠乳腺癌中，均有显著的协同治疗作用。本研究证明了高氧微环境对肿瘤的抑制作用。总之，该研究结果为未来的决策和投资提供了重要的参考，强调了创建氧气工厂来治疗肿瘤的必要性和可行性。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32066-w

转自： iNature

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