再次见证逆转生死！今日Nature逆天成果，猪死亡6小时后全身“复活”

在血流停止或类似的缺血性暴露后，有害的分子级联在哺乳动物细胞中开始，最终导致它们死亡。然而，通过有针对性的干预，这些过程可以得到缓解或逆转，甚至在死后几分钟或几小时，正如使用 BrainEx 技术在分离的猪脑中所报告的那样。迄今为止，将单器官干预转化为完整的全身应用仍然受到循环和多系统生理挑战的阻碍。

2022年8月3日，耶鲁大学Nenad Sestan在Nature 在线发表题为“Cellular recovery after prolonged warm ischaemia of the whole body”的研究论文，该研究描述了 OrganEx，这是BrainEx 体外脉冲灌注系统和用于猪全身环境的细胞保护灌注液的升级版。

热缺血 1 小时后，OrganEx 应用程序保持了组织完整性，减少了细胞死亡并恢复了多个重要器官的选定分子和细胞过程。相应地，单核转录组分析揭示了反映特定分子和细胞修复过程的器官和细胞类型特异性基因表达模式。研究分析包括在确定的缺血间隔和跨越多个器官的灌注干预期间细胞类型特异性变化的综合资源，它揭示了大型哺乳动物长时间全身热缺血后细胞恢复的潜力被低估。

另外，2019年4月17日，耶鲁大学Nenad Sestan团队在Nature 在线发表题为“Restoration of brain circulation and cellular functions hours post-mortem”的研究论文，该研究开发了体外灌注系统，该灌注系统促进缺氧恢复，减少再灌注损伤，防止水肿，并代谢支持大脑的能量需求。通过这个系统，研究人员观察到了死后的猪脑细胞结构的保存;细胞死亡减弱;在没有脑电活动的情况下，恢复血管扩张和神经胶质炎症反应，自发性突触活动和活跃的大脑代谢。这些发现表明，在适当的条件下，分离的，完整的大型哺乳动物大脑在长时间的死后间隔中具有未被充分认识的恢复微循环和分子和细胞活性的能力。不过，该研究对于脑死亡是最终的死亡方式提出了挑战，这可能对器官捐赠产生重大的影响。最后Nature 杂志对于该文章发表了题为“Pig brains kept alive outside body for hours after death”的点评文章，认为该研究引发了关于死亡和意识本质的一系列伦理和法律问题的大讨论。

哺乳动物细胞需要氧气来维持细胞和组织的活力。缺血后几分钟内，出现细胞内酸中毒和水肿，并引发细胞膜和细胞器的继发性损伤，通常会导致细胞死亡。在全身范围内，激素和细胞因子会全身释放，随后会激活自主神经、免疫和凝血系统，导致终末器官损伤，最终导致全身代谢性酸中毒和高钾血症。然而，最近的研究质疑即使在循环中断数小时后细胞死亡的必然性。可以从多个器官收集活细胞，并在长时间缺血后使用体外培养进行维持。类似地，可以使用离体整个器官（包括心脏、肝脏、肾脏和肺）的离体灌注来促进细胞恢复。研究人员基于灌注的 BrainEx 技术还展示了在离体猪脑（最容易发生缺血的器官）中，在死后数小时内恢复了循环和细胞活动。然而，将用于分子和细胞恢复的分离器官模型的解决方案转化为长期缺血后的全身应用仍然存在重大挑战。用自体血对全身进行再灌注有几个障碍，包括凝血、微血管功能障碍、炎症和血液内在细胞功能障碍。这将大型哺乳动物的全身再灌注和恢复时间限制在 20 分钟，尽管在人类中几分钟后灾难性/致命后果很普遍。一种新方法可以恢复全身循环，同时为全身环境中的特定器官添加靶向分子和细胞恢复策略。由此可见，在热缺血 1 小时后实现恢复可能会促进各种临床学科的发展机会。

为了实现这些目标，研究人员将 BrainEx 技术的原理转化为开发 OrganEx，一种灌注系统和合成的、无细胞的、细胞保护性灌注液，用于大型哺乳动物的全身使用。研究人员通过灌注雌性猪 (Sus scrofa domesticus, 30–35 kg) 6 h 来评估 OrganEx，这是在因心室颤动导致循环停止而引起的热缺血 1 h 后。非生存灌注方案是与耶鲁大学机构动物护理和使用委员会以及外部咨询和伦理委员会协调实施的，并基于预先确定的基本原则，以确保人道和富有同情心的治疗。

该研究描述了 OrganEx，这是BrainEx 体外脉冲灌注系统和用于猪全身环境的细胞保护灌注液的升级版。热缺血 1 小时后，OrganEx 应用程序保持了组织完整性，减少了细胞死亡并恢复了多个重要器官的选定分子和细胞过程。相应地，单核转录组分析揭示了反映特定分子和细胞修复过程的器官和细胞类型特异性基因表达模式。研究分析包括在确定的缺血间隔和跨越多个器官的灌注干预期间细胞类型特异性变化的综合资源，它揭示了大型哺乳动物长时间全身热缺血后细胞恢复的潜力被低估。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05016-1

转自： iNature

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