Nature | 重大进展！香港大学袁国勇/陈福和/朱轩发现冠状病毒感染发病的关键宿主因子

冠状病毒的一个共同特征，就是在受感染的靶细胞中它们倾向于诱导细胞凋亡，但目前对细胞凋亡与冠状病毒的发病机制研究尚不清楚。

2022年8月3日，香港大学袁国勇、陈福和和朱轩共同通讯在Nature 期刊发表题为“Coronaviruses exploit a host cysteine-aspartic protease for replication”的研究论文。该研究表明凋亡级联的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶caspase-6是有效复制冠状病毒的重要宿主因子。

有趣的是，该研究证明caspase-6能够切割冠状病毒核衣壳 (nucleocapsid, N) 蛋白，产生的N片段作为干扰素 (IFN) 拮抗剂，从而促进病毒复制。抑制caspase-6可显著减轻感染SARS-CoV-2的金色叙利亚仓鼠的肺部病理和体重减轻，并提高小鼠适应型MERS-CoV (MERS-CoVMA) 感染的人类DPP4敲入 (hDPP4 KI) 小鼠的存活率。总之，该研究揭示了冠状病毒如何利用宿主细胞凋亡级联中的组分来促进病毒复制。

高致病性冠状病毒包括急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和SARS-CoV-1，其传播性和致病性各不相同。然而，感染这三种病毒均导致细胞培养物和患者组织中的大量细胞凋亡，这表明细胞凋亡与冠状病毒的发病机制之间存在潜在联系。

该研究证明，用泛半胱天冬酶抑制剂抑制细胞凋亡可显著减弱MERS-CoV复制，这表明细胞凋亡级联与冠状病毒复制之间存在联系，但这种联系目前尚无研究。先前的研究表明，caspase-6可以介导多种冠状病毒核衣壳蛋白 (N) 的裂解，包括 SARS-CoV-1、传染性胃肠炎冠状病毒和猪流行性腹泻病毒。这项研究确定caspase-6是一种半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶，并作为细胞凋亡级联的执行者促进冠状病毒在宿主中有效复制，是一种新型宿主因子。

流感病毒需要caspase-3才能有效地将病毒核糖核蛋白 (RNP) 复合物转移到核膜上，这对于病毒的有效复制至关重要。该研究证实caspase-6而不是caspase-3促进了冠状病毒的复制，敲除或抑制caspase-6可减弱感染高致病性冠状病毒小鼠和仓鼠的病毒复制和疾病严重程度。这表明除了丝氨酸蛋白酶TMPRSS2的抑制外，还应探索半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶caspase-6的抑制作为针对包括 SARS-CoV-2在内的高致病性冠状病毒的治疗选择。

干扰素 (IFN) 反应是宿主抵御冠状病毒感染的第一道防线之一。冠状病毒的基因组编码多种病毒成分，包括N蛋白，可作为干扰素拮抗剂靶向干扰素信号通路的不同步骤。冠状病毒N蛋白是与病毒RNA形成复合物和病毒颗粒组装所需的多功能结构蛋白，病毒脱壳后宿主先天免疫传感器检测到细胞内病毒RNA的增加，从而激活干扰素反应和凋亡途径。病毒复制增加了N蛋白的量，与其同时N蛋白复杂的结构被caspase-6切割以拮抗干扰素信号通路，从而使病毒继续复制。这种有趣的机制说明了冠状病毒如何进化为以时间依赖方式最大限度地表达丰富的蛋白，揭示了宿主蛋白酶可以与病毒成分共同调节病毒的拮抗作用。

总体而言，该研究揭示了冠状病毒如何利用细胞凋亡级联的组成部分——caspas-6来促进病毒复制，从而最大限度地提高病毒产量。该论文香港大学李嘉诚医学院朱轩助理教授和侯宇昕博士为共同第一作者。香港大学李嘉诚医学院袁国勇教授、陈福和副教授和朱轩助理教授为该文章的通讯作者。

原文链接https://www.nature.com/articles/s41586-022-05148-4

转自： iNature

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