STTT（IF=38）| 山东大学张澄/张运/郝盼盼发现糖尿病心肌病的潜在治疗靶点

血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 已被证明对减轻糖尿病心肌病 (DCM) 有益，但已被发现是去整合素和金属蛋白酶蛋白 17 (ADAM17) 的底物。然而，ADAM17是否在DCM的发病机制和干预中发挥作用尚不清楚。

2022年8月1日，山东大学张澄，张运及郝盼盼共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Cardiomyocyte-specific knockout of ADAM17 ameliorates left ventricular remodeling and function in diabetic cardiomyopathy of mice”的研究论文，该研究创建了 ADAM17 (A17α-MHCKO) 小鼠的心肌细胞特异性敲除，并在 ADAM17fl/fl 对照、A17α-MHCKO 对照、ADAM17fl/fl 糖尿病和 A17α-MHCKO 糖尿病小鼠中评估了左心室尺寸、功能、病理学和分子生物学。分化的 H9c2 细胞和新生大鼠心肌细胞 (NRCM) 均用于探索 ADAM17 对 DCM 影响的分子机制。

结果表明，糖尿病小鼠心肌中ADAM17的蛋白表达和活性上调，而ACE2的蛋白表达下调。心肌细胞特异性敲除 ADAM17 可减轻 DCM 小鼠的心脏纤维化和心肌细胞凋亡，并改善心功能不全。生物信息学分析检测到许多富含代谢途径的基因，特别是 AMPK 信号通路，在 A17α-MHCKO 和 ADAM17fl/fl 糖尿病小鼠的心脏之间存在差异表达。该机制可能涉及激活 AMPK 通路、增加自噬体形成和改善自噬通量，从而降低心肌细胞的凋亡反应。此外，缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 可能作为上调 ADAM17 的上游介质，ADAM17 可能通过α1 A-肾上腺素能受体 (ADRA1A) 影响 AMPK 信号传导。这些结果表明，在 DCM 中 ADAM17 活性和 ACE2 脱落增强，这被心肌细胞特异性 ADAM17 敲除所逆转。因此，抑制 ADAM17 可能为治疗 DCM 提供有希望的方法。

糖尿病 (DM) 的患病率在全球范围内迅速增加，继发于 DM 的心血管并发症已成为心血管医学领域的一项重大挑战。一部分糖尿病患者表现出心脏收缩和舒张功能障碍，但没有高血压和冠状动脉疾病，标记为糖尿病心肌病 (DCM)。然而，目前对 DCM 的病理和分子机制知之甚少，阻碍了有效治疗靶点的开发。

肾素-血管紧张素系统 (RAS) 在由许多病因引起的心力衰竭的发病机制中起关键作用，例如 DCM，血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 和醛固酮拮抗剂已被证明可改善心脏功能重塑和功能障碍，成为心力衰竭药物治疗的基石。然而，这些作为治疗靶点的经典 RAS 成员具有固有的局限性。通过糜酶（chymase）途径产生的血管紧张素 II (Ang II) 不能被 ACEI 抑制，细胞内的 Ang II 不能被 ARBs 阻断。近年来，RAS的新成员，如血管紧张素转换酶2（ACE2）、血管紧张素-（1-7）[Ang-（1-7）]、Mas受体（MasR）、血管紧张素-（1-9） [Ang-(1-9)]和血管紧张素IV(Ang IV)在治疗心力衰竭方面受到越来越多的关注。

ACE2-Ang-(1-7)- MasR作为RAS的一个新轴，在心血管疾病的治疗中发挥了至关重要的作用。ACE2 将 Ang II 降解为 Ang-(1-7) 并负调节心脏中的 RAS 激活。在 DCM大鼠模型中，心肌中的局部 ACE2 过表达通过增强 Ang II 向 Ang-(1-7) 的转化来改善左心室重构和功能障碍，并且长期输注 Ang-(1-7) 可以改善通过减少 DCM大鼠模型中的心肌纤维化、心肌肥大和心肌细胞凋亡来实现心脏重塑和功能。这些结果表明，ACE2-Ang-(1-7)-MasR 轴的激活可能为 DCM 的干预提供一种有希望的新方法。

去整合素和金属蛋白酶蛋白 17 (ADAM17) 通过在细胞膜上脱落超过 70 个底物，调节多种细胞反应。先前的研究表明，心力衰竭患者的血清可溶性 ACE2 水平和活性增加，这与心功能不全有关。该机制可能涉及由 RAS 激活诱导的 ADAM17 活性增加，这导致作为 ADAM17 底物的 ACE2 从细胞膜的脱落增加。扩张型心肌病和肥厚型梗阻性心肌病患者心肌中 ADAM17 表达增加的早期发现启发了动物模型的机制研究。然而，关于 ADAM17 在心肌病中作用的实验研究结果存在很大争议。

迄今为止，尚无研究报告 ADAM17 缺乏对 DCM 的治疗效果和潜在机制。由于大量证据表明 RAS 在 DCM中高度激活，因此设计并进行了一系列体内和体外实验来检查 ADAM17 对 DCM 发病机制和治疗的影响。这项研究为 DCM 的发病机制和有希望的治疗靶点提供了新的见解。该研究创建了患有或不患有糖尿病的 ADAM17 (A17α-MHCKO) 小鼠的心肌细胞特异性敲除，并评估了四组小鼠的左心室尺寸、功能、病理学和分子生物学：ADAM17fl/fl 对照、A17α-MHCKO 对照、ADAM17fl/fl 糖尿病和 A17α-MHCKO 糖尿病小鼠。

该研究发现，心肌细胞特异性敲除 ADAM17 可减轻 DCM 小鼠的心脏纤维化和心肌细胞凋亡，并改善心功能不全。该研究探索了这些有益作用背后的机制，这可能涉及激活 AMPK 通路、增加自噬体形成和改善自噬通量，从而减少心肌细胞的凋亡反应。这些结果表明，抑制 ADAM17 可能为治疗 DCM 提供有希望的方法。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01054-3

转自： iNature

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