早衰综合征（Progeroid syndromes），包括Hutchinson-Gilford早衰综合征和Werner综合征，会导致儿童和青少年加速衰老。患者不仅会出现令人惊讶的衰老外貌，还会出现与老年相关的症状和疾病，例如心脏病、白内障、2型糖尿病、骨质疏松症和癌症等。目前尚无针对早衰综合征的有效治疗方法。
2022年8月10日，美国索尔克研究所、Altos Labs、沙特阿卜杜拉国王科技大学的研究人员 Science 子刊 Science Translational Medicine 发表了题为：LINE-1 RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes 的研究论文。
该研究表明，人类基因组中广泛存在的反转录转座子LINE-1转录的RNA（LINE-1 RNA）会在早衰症患者细胞中积累，抑制组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 SUV39H1 的活性，从而导致异染色质丢失和衰老表型。
使用反义寡核苷酸（ASO）去除LINE-1 RNA可恢复异染色质表观遗传标记，并降低人类细胞和Hutchinson-Gilford早衰综合征小鼠模型中衰老相关基因的表达，并延长早衰综合征小鼠模型寿命。
该研究突出了LINE-1 RNA在早衰综合征异染色质稳态中的作用，并确定了一种早衰和相关综合征的潜在疗法，还有望用于开发延长人类健康寿命的新方法。
该论文的共同通讯作者、Altos Labs圣地亚哥科学研究所所长 Juan Carlos Izpisua Belmont 教授表示，这项发现为早衰综合征及其治疗方法提供了新的见解，同时也强调了 LINE-1 RNA 在正常衰老中的重要性。
正常衰老和早衰综合征的分子特征之一是DNA的整体结构发生了改变。当DNA以不同的方式包装到细胞核中时，它会改变细胞可以使用的基因，因此可以彻底改变细胞的行为和功能。
LINE-1（Long interspersed nuclear elements）是反转录转座子的一种，是人类基因组中丰度最高的反转录转座子，占据人类基因组序列的17%左右，也是人类基因组中唯一一类可以自发转座的转座子。
人类基因组中包含了数十万个LINE-1，它们能够在基因组中复制和跳跃，还能够转录为 LINE-1 RNA，它们会随着年龄的增长以及包括癌症和心血管疾病在内的疾病情况而变化，但目前对LINE-1的功能仍然知之甚少。
该论文的共同第一作者、Altos Lab首席科学家 Pradeep Reddy 表示，LINE-1 RNA 在细胞核中会随着年龄增长而增加，但这并没有引起太多关注。
研究团队分析了来自早衰综合征患者的细胞，发现他们细胞中的LINE-1 RNA比健康个体的多了4-7倍。此外，他们还发现，LINE-1 RNA的积累发生在已经与早衰相关的DNA的主要结构变化之前。
接下来，研究团队开发了可以与LINE-1 RNA特异性结合的反义寡核苷酸（ASO），从而防止其积累和影响细胞。这种治疗逆转了细胞中早衰的分子迹象，并且能够延长早衰症基因突变小鼠模型的寿命。无论是体外细胞实验，还是体内动物实验，这种治疗都导致细胞增殖和DNA结构相关的基因表达增加，衰老、炎症和DNA损伤相关的基因表达降低。
该论文的共同通讯作者、Altos Labs圣地亚哥科学研究所所长 Juan Carlos Izpisua Belmont 教授表示，靶向LINE-1 RNA可能是治疗早衰综合征以及与LINE-1相关的其他与年龄相关的疾病的有效方法，包括神经精神系统、眼科、代谢紊乱和癌症等。而且可能有助于开发延长人类健康寿命的新方法。
据悉，研究团队正在计划后续研究，以更好地了解导致LINE-1 RNA积累的原因以及如何使用药物预防其在人类患者中的积累。目前，研究团队已提交关于LINE-1 RNA的工作的专利。
关于 Altos Labs
2022年1月底，Altos Labs 携30亿美元巨额融资走出隐身模式，这也是生命科学领域有史以来规模最大的一笔融资。该公司计划使用生物重编程技术，在细胞、动物，乃至人体上逆转衰老、延长寿命。
除了巨额融资，Altos Labs 的阵容可谓超级强大，制药巨头葛兰素史克（GSK）前任首席科学家兼研发总裁 Hal Barron 于今年8月份出任 Altos Labs 的CEO，美国国家癌症研究所前所长、著名细胞治疗公司 Juno Therapeutics 和癌症早筛公司 GRAIL 的创始人 Rick Klausner 出任首席科学家，Juno Therapeutics 和 GRAIL 原 CEO Hans Bishop 出任总裁，基因泰克原高级副总裁 Ann Lee-Karlon 出任首席运营官。
Altos Labs 的科学家阵容同样耀眼，目前已经有四位诺贝尔奖得主加入，分别是1975年诺贝尔生理学或医学奖得主 David Baltimore 教授（因发现逆转录酶而获奖）、2012年诺贝尔生理学或医学奖得主山中伸弥教授（因iPS技术获奖）、2018年诺贝尔化学奖得主 Frances Arnold 教授（因酶的定向进化研究而获奖）、2020年诺贝尔化学奖得主 Jennifer Doudna 教授（因CRISPR-Cas9基因编辑技术而获奖）。
该公司在旧金山湾区、圣地亚哥、英国剑桥分别设立研究所，并将在日本展开重要合作。
旧金山湾区科学研究所所长为 Peter Walter 教授，他是细胞未折叠蛋白反应的权威专家，曾获2014年拉斯克奖和2018年科学突破奖，也是诺贝尔奖的热门人选。
圣地亚哥科学研究所所长为 Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授，他是细胞衰老和组织、器官再生领域著名学者，是世界顶尖科研机构索尔克研究所教授。
剑桥科学研究所所长为 Wolf Reik 教授，他是细胞表观遗传学重编程和细胞衰老领域权威专家，是英国剑桥大学Babraham研究所主任。
谷歌 DeepMind 前科学负责人、AlphaGO 的共同发明人 Thore Graepel 也加入了 Altos Labs，负责计算科学、人工智能和机器学习。
此外，还有加州大学洛杉矶分校教授、首个表观遗传时钟发明人、多项人体抗衰老临床试验领导者 Steve Horvath 教授等数十位抗衰老领域著名学者加入。
这一新成立的公司之所以迅速吸引了数十位著名学者加入，一方面是每年100万美元以上的高额薪酬外加股权，一方面是承诺科学家们可以在细胞衰老和逆转衰老领域进行无拘无束的研究，而不必担心经费问题。
Altos Labs 公司的长期计划是通过生物重编程技术使细胞重新恢复活力，进而扩展到动物乃至人类，最终实现延长人类寿命的理想。让细胞重新恢复活力在目前来说并非不可实现，而延长人类寿命、逆转衰老还很遥远。
但 Altos Labs 公司也表示，公司短期目标并不包括盈利，目前将致力于在科学上取得突破。通过破解细胞再生的奥秘，来逆转导致伤害和残疾的疾病和衰老过程，以创造一种全新的医学方法，安全有效地重编程细胞，为未来医学开辟新的前景。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abl6057
转自：生物世界
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