用造血干细胞递送免疫激活细胞因子，清除胶质母细胞瘤，已开展人体临床试验

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和致命的脑肿瘤。由于这类肿瘤恶性程度极高，所以绝大部分的患者预后极差：胶质母细胞瘤患者经过手术放化疗等治疗手段后，其生存中位数仅为15个月左右，五年生存率不到5%。

胶质母细胞瘤的特征是具有强烈的免疫抑制性肿瘤微环境（TME），这极大地限制了开发针对性的免疫疗法。而通过免疫激活细胞因子（Immunoactivating Cytokines）来解除其抑制性肿瘤微环境的方法，受到全身给药相关的严重毒性的限制。

因此，胶质母细胞瘤是当今肿瘤治疗中的重大挑战之一，迫切需要开发新的疗法来改善胶质母细胞瘤患者的预后。

2022年7月13日，慢病毒基因治疗之父 Luigi Naldini 等人在 Science 子刊 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：Targeted inducible delivery of immunoactivating cytokines reprograms glioblastoma microenvironment and inhibits growth in mouse models 的研究论文。

研究团队通过工程化改造造血干细胞（HSC），使其表达免疫激活细胞因子 INF-α 或 IL-12，将工程化改造的造血干细胞抑制给胶质母细胞瘤小鼠后，免疫激活细胞因子的释放促进了肿瘤微环境中的免疫细胞活化，从而抑制了胶质母细胞瘤的生长并提高了生存率。

该研究表明，造血干细胞（HSC）介导的细胞因子的释放比全身性细胞因子给药更安全、更有效。

在这项研究中，研究团队使用慢病毒载体在体外改造造血干细胞（HSC），使其分化的肿瘤浸润单核细胞/巨噬细胞能够在肿瘤中表达和释放干扰素-α（IFN-α）或白细胞介素-12（IL-12），从而使免疫激活细胞因子的释放具有时间和空间选择性。

在胶质母细胞瘤小鼠模型中，研究团队发现，移植这种工程化造血干细胞后，肿瘤微环境中的 IFN-α 的释放，实现了强大的肿瘤抑制作用，直至清除肿瘤。更关键的是，在治疗效果、耐受性和特异性方面，均优于基于重组蛋白的全身性治疗。对肿瘤免疫浸润物的单细胞 RNA 测序显示，免疫微环境向促炎和抗肿瘤状态重编程，这与巨噬细胞亚群的丧失有关，而巨噬细胞亚群已经被证明与人类胶质母细胞瘤的不良预后有关。IL-12 在空间和时间上的受控释放，对于克服其他致命的造血毒性至关重要，同时还允许充分利用其抗肿瘤活性。

总的来说，这项研究结果证明了通过造血干细胞靶向递送免疫激活细胞因子能够重编程胶质母细胞瘤的免疫抑制性肿瘤微环境，是一种有前景的胶质母细胞瘤治疗方法，研究团队也于近期启动了基于该方法的首次人体临床试验。该临床试验由慢病毒基因治疗之父 Luigi Naldini 等人创立的 Genenta Science 公司进行。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abl4106

转自：生物世界

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