Immunity：储以微/刘荣花团队发现结直肠癌免疫逃逸新机制，并提出针对性氨基酸节律饮食

B淋巴细胞在肿瘤免疫中的研究是新近热点。在实体肿瘤中发现B细胞浸润及其构成的三级淋巴结构（Tumor-associated tertiary lymphoid structures，TLS）与抗肿瘤免疫激活、免疫治疗响应密切相关。但是， B细胞也通过肿瘤免疫微环境与免疫调节发挥促肿瘤免疫抑制效应，后者的研究存在较多空白。因此，剖析肿瘤浸润B细胞的特性及其调节功能的获得机制，才能全面了解肿瘤相关B细胞，并建立相应的免疫干预策略。

近日，复旦大学储以微/刘荣花团队在 Immunity 期刊发表了题为：Leucine-tRNA-synthase-2-expressing B cells contribute to colorectal cancer immunoevasion 的研究论文。

研究团队利用单细胞技术分析了结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）不同阶段的肿瘤浸润B细胞，发现一群高表达亮氨酸tRNA合成酶2（LARS2）的B细胞新亚群——LARS B。这群 LARS B 不仅具有 TGF-β1 主导的调节性特征，而且具有亮氨酸营养偏好。因此，研究团队从营养与代谢视角解析了肿瘤浸润B细胞获得调节功能的机制，并提出了通过限制亮氨酸饮食清除 LARS B 细胞、激活抗肿瘤免疫效应。

在这项研究中，研究团队通过收集小鼠 CRC 局部组织，分选肿瘤浸润 CD45+ 细胞进行单细胞测序，分析发现 LARS B 亚群独立于 FOB、GCB 和 PC 亚群，以高表达 Lars2 为主要特征。细胞表型上，LARS B 类似浆细胞前体细胞，表达浆细胞驱动基因 Prdm1，但抗体分泌能力较低，CD138 低表达，相反高表达抑制性分子 Tgfb1，与 Treg 细胞通讯密切。组织定位上，LARS B 散布于 TLS 以外的肿瘤间质，在正常组织以及骨髓、脾脏、外周血极少存在。

进一步，研究团队通过收集临床 CRC 患者的肿瘤组织、息肉和配对的正常组织及外周血，证实 LARS B 也存在于 CRC 患者。90例 CRC 患者的组织芯片染色结果显示，组织内 LARS B 的富集与不良预后呈现正相关。

研究团队分析了 LARS B 形成的原因和功能。他们发现，相比其他氨基酸，亮氨酸在肿瘤浸润B细胞内呈现高富集现象；在化学诱导和原位肿瘤两种 CRC 小鼠模型中，高亮氨酸饮食使肿瘤局部产生更多的 LARS B，促进肿瘤进展。过继转输 Lars2 缺失的B细胞至免疫缺陷小鼠（CD79a-/-）以及在B细胞中条件性敲除 Lars2（CD79a-Cre Lars2fl/fl），肿瘤明显减小，并伴随着 TGF-β1 的分泌以及 Treg 的减少。LARS B 对 TGF-β1 依赖的调节性特征和对 Treg 形成的影响，也通过 LARS B 分选、T/B 细胞共孵育以及 Tgfb1 条件性敲除小鼠得到了验证。

在机制研究中，研究团队发现 LARS B 的核心基因 LARS2 主要定位在线粒体，负责线粒体基因翻译，包括线粒体呼吸链复合体I-V。相较于瘤内的其他B细胞亚群，LARS B 的线粒体代谢增强，特别是 NAD+ 的再生，而 NAD+ 依赖的去乙酰化酶 SIRT1 通过去乙酰化转录因子 PAX5，使其与 Tgfb1 启动子区的结合能力增强，促进了 Tgfb1 转录，是 LARS B 获得调节功能的重要机制。

基于 LARS B 的亮氨酸依赖性特点，研究团队提出了一种安全有效的亮氨酸节律饮食方案（7天为一个周期：4天正常饮食，3天亮氨酸缺失饮食），该饮食方案显著抑制 LARS B 细胞介导的结直肠癌免疫逃逸，减缓了肿瘤进展。这个氨基酸节律饮食 ，对临床肠癌的防治和患者的个人饮食管理提供应用潜能。

复旦大学基础医学院免疫学系的博士生王志强、中山医院内镜中心主治医师林生力以及肝外科博士后陆舟为该论文的共同第一作者，复旦大学基础医学院及生物医学研究院储以微教授和生物医学研究院青年研究员刘荣花为该论文的共同通讯作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.04.017

转自：生物世界

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